I 粒子植入治療寡轉移非小細胞肺癌106 例分析

高福磊， 黃祥忠， 王 浩， 王 勇， 朱光宇， 陳 荔， 郭金和

肺癌是目前我國發病率、病死率最高的惡性腫瘤［1］。 75%～80%肺癌病理類型是非小細胞肺癌（NSCLC），約 50%新確診 NSCLC 患者伴有轉移［2］。肺癌伴有轉移屬于腫瘤晚期階段，含鉑雙藥化療、免疫治療及靶向治療被認為是標準的治療方案;盡管近年來藥物治療方面取得了較大進展， 但轉移性NSCLC患者的預后仍較差［3-4］。 寡轉移 oligometastases 最先被Hellman 等［5］報道，即是一種介于廣泛性轉移和局限性轉移之間的中間狀態，轉移灶的數目一般不超過5 個，且局限于特定的部位。近年來歐洲腫瘤放療學會對寡轉移性疾病的特點及分類進行較為系統的總結［6］。 多項研究表明局部治療如手術切除、放療、消融等能使寡轉移患者生存獲益［7-9］。 立體定向放射治療（stereotactic body radiotherapy， SBRT）已成為寡轉移瘤的首選治療方法［10］。放射性125I 粒子植入具有創傷小、適形性高、可重復性好等特點，在一定程度上類似于單劑量的立體定向放療， 也被稱為立體定向近距離放療［11］。 目前已用于多種惡性腫瘤的治療［12］。 本研究旨在評估 CT 引導下125I 粒子植入治療NSCLC 寡轉移患者的有效性及安全性，為指導今后的臨床工作提供更多的理論以及實踐依據。

1 材料與方法

1.1 材料

回顧性分析了 2011 年 2 月至 2020 年 5 月在兩所醫院確診寡轉移的NSCLC 患者臨床資料。 排除多發轉移的病例， 共計106 例患者納入本研究。其中接受CT 引導下放射性125I 粒子植入治療組患者的原發灶及轉移灶均接受125I 粒子植入治療。 納入標準為： ①病理學證實的NSCLC； ②無法或拒絕手術切除； ③靶向驅動基因檢測突變為陰性， 無法耐受常規外照射放療； ④轉移灶少于5 個； ⑤KPS評分≥70； ⑥無嚴重凝血功能障礙。排除標準為：①廣泛性轉移的NSCLC； ②除NSCLC 外合并其他類型腫瘤； ③數據不完整。

106 例患者有病灶 336 處（肺172 處、腎上腺90 處、淋巴結 74 處），行 CT 引導下放射性125I 粒子植入治療。 其中男58 例、女48 例；中位年齡為68歲（范圍：38～84 歲）。 肺鱗狀細胞癌 31 例，肺腺癌75 例。 轉移性淋巴結位于鎖骨上和縱隔區。 腫瘤直徑≤3 cm 240 例，＞3 cm 96 例；KPS 評分為 80 分31 例，90 分 40 例，100 分 35 例。

1.2 放射性 125I 粒子植入

1.2.1 放射性125I 粒子植入儀器 根據近距離放射治療計劃系統（TPS，北京麒麟）計算出放射性125I 粒子劑量分布， 參考標準為美國醫學物理學協會TG43近距離放射治療形式［13］。125I 粒子（上海，欣科）的直徑為0.8 mm，長度為4.5 mm，壁厚為0.05 mm。125I 粒子射線的半衰期為59.6 d，穿透深度為17 mm，初始速率為 7 cGy /h， 活度為 0.6～0.8 mCi。 使用 18 G穿刺針及粒子種植槍進行125I 粒子植入（XinKe Pharmaceutical Ltd， 上海）。

1.2.2 CT 引導下放射性125I 粒子植入流程 患者在放射性125I 粒子植入前2～3 d 行CT 掃描，層厚5 mm。然后將CT 圖像上傳至TPS。物理師在每個層面上勾畫出靶病灶的總體積（gross tumor volume，GTV），并根據國際前列腺癌標準和放射性125I 粒子近距離放療的專家共識［12，14］確定處方劑量。 用修正的水平公式計算植入放射性125I 粒子的數目和活度。 達到劑量學的目標是90%，GTV 所接受的劑量能夠盡可能達到處方劑量，向鄰近正常器官照射的劑量盡可能低。125I 粒子作為放射源在CT 引導下植入到病灶內部，間距為0.5～1 cm。125I 粒子的活度為0.4～0.8 mCi，處方劑量為 100～140 Gy。 所有125I 粒子植入均在標準CT 室內完成。依據TPS 進行布針。反復CT 掃描可以調整穿刺針的角度和深度，避免損傷鄰近的重要器官和血管。 每后退0.5～1.0 cm 植入1顆125I 粒子。 操作完成后拔出植入針，包扎、壓迫，并使用輻射檢測器檢查粒子是否遺留，以避免造成放射性污染。植入后患者在介入病房留觀1～2 d。1 例NSCLC 患者接受125I 粒子植入CD 見圖1。

圖1 患者，男，77 歲，NSCLC 接受 125I 粒子植入

1.2.3 術后劑量驗證125I 粒子植入完成后立即進行CT 掃描，驗證粒子的實際分布情況。 將CT 圖像上傳到TPS 軟件中，采用D90、V100 等劑量學參數進行劑量學評價。 D90 代表90% GTV 接受的照射劑量。 V100 表示靶病灶接受100%處方劑量的體積。 生成每個層面實際等劑量分布和靶病灶的劑量體積直方圖。

1.2.4 隨訪 嚴密觀察接受125I 粒子植入治療的患者術后24 h 內生命體征及術后并發癥情況。每2 個月進行1 次隨訪，常規進行CT、MR、實驗室檢查（血常規、血生化、凝血功能）。

1.2.5 評價指標 主要觀察終點是疾病控制率并發癥、生活質量（QOL）及死亡時間。 在本研究中，疾病控制率（DCR）指的是腫瘤原發灶和轉移灶整體的疾病控制情況，是對治療效果的總體評估。 采用實體瘤的反應評估標準（1.0）評估腫瘤治療效果。 完全緩解（CR）：所有靶病灶消失，維持 4 周；部分緩解（PR）：基線病變總徑減少≥30%，維持4 周；疾病穩定（SD）：介于 PR 和 PD 之間；疾病進展（PD）：病變總長度增加≥20%或出現新的病變。 DCR 計算為（CR＋PR＋SD）/總人數×100%。QOL 依據 KPS 評分評估，改善定義為治療后KPS 評分至少增加10 分，穩定定義為KPS 波動小于10 分，惡化定義為KPS 減少10 分以上。總生存時間（OS）定義為從首次接受125I植入治療至死亡或最后一次隨訪的時間間隔。 不良事件評價標準（CTCAE 4.0）用于評估治療相關的不良反應。

1.3 統計分析

計數資料描述采用百分比。正態分布的數據描述采用均數±標準差， 非正態分布的數據描述采用中位數（四分位間距）。 采用Kaplan-Meier 法進行生存分析。 所有數據分析均使用SPSS 26.0（IBM，Armonk，NY， USA）統計學軟件。

2 結果

2.1 DCR

125I 粒子植入治療后 2 個月，DCR 為 76.4%，術后 4、6 個月分別為 72.0%、71.1%。 見表 1。

表1 患者疾病控制率

2.2 QOL

125I 粒子植入治療后2 個月，KPS 評分未降低者所占比例為87.7%，術后4、6 個月KPS 評分未降低者所占比例分別為72.0 %、61.8%。 見表2。

表2 患者生存質量情況

2.3 OS

患者中位隨訪時間為 390（150～1 210） d，中位生存時間為333 d。 隨訪終止時，死亡105 例。 患者1 年、2 年 OS 分別為 37.8%、2.6%。 見圖 2。

圖2 患者生存曲線

2.4 治療相關并發癥

本研究中未出現治療相關的死亡患者。 治療期間未接受其他如化療、放療等聯合治療。 粒子植入術后出現1 級骨髓抑制患者8 例（7.5%）；1 級惡心、嘔吐患者 4 例（3.8%）；1 級乏力患者 6 例（5.7%）；12例（11.3%）患者出現氣胸，在CT 圖像得以證實，其中6 例為1 級，6 例≥3 級患者肺組織受壓程度超過30%，經胸腔引流治療后得以恢復；6 例1 級氣胸患者無明顯癥狀，未予處理，一周后復查CT 示氣胸吸收。6 例（5.7%）患者術后出現少量痰中帶血，未予以處理，自行緩解。

3 討論

肺癌早期臨床癥狀往往輕微，多數患者確診時已為晚期，容易出現全身轉移。 晚期肺癌患者預后較差，5 年生存率僅為16.1%。 對于無法手術的晚期肺癌主要采用，放療、化療、靶向治療、免疫治療、介入治療等綜合治療手段。 目前，NSCLC 寡轉移患者往往會接受全身治療， 但藥物的不良反應不容忽視，多數患者因體力下降不得不終止治療。 亟需采用損傷性更小的局部治療提高生活質量。 立體定向放射治療因其對腫瘤局部控制效果好，治療相關不良反應較少，已經成為治療寡轉移疾病的一種首選方式。125I 粒子近距離放射治療被用于腫瘤的治療，其也可稱為“立體定向消融型近距離放射治療”。125I粒子近距離放療與SBRT 同作為高精度的局部放療有不少相似之處，然而在劑量的釋放、分布和劑量率方面存在顯著差異。125I 粒子可持續性釋放輻射劑量作用腫瘤細胞，并且局限于腫瘤內部，因此，相鄰的正常臟器得以被保護［11］。

近年來，125I 粒子植入已成功應用于多種惡性腫瘤的治療［15-18］。已有諸多報道125I 粒子植入治療 NSCLC 的研究，并取得了良好的結果［19-21］。 一項對1 188 例患者的meta 分析結果表明，125I 粒子植入聯合化療治療晚期NSCLC 可在不增加不良反應發生率的情況下提高局部控制率［22］。

本研究中，出現治療相關不良反應的發生率低于靜脈化療，尤其是血液系統不良反應［23］。 事實上，由于骨髓具有高度的輻射敏感性，外照射可引起骨髓系統的抑制［24］。 一項研究表明，接受外照射的晚期NSCLC 患者2 級骨髓抑制的發生率為16.7%［25］。本研究中，骨髓抑制的發生率僅為8.0%，低于外照射放療引起的骨髓抑制的發生率。 推測可能是125I粒子輻照距離短，劑量率低，減少了對骨髓造血細胞的輻照損傷。此外，125I 粒子引起的放射性肺炎、放射性皮炎、胃腸道反應、放射性食管炎等不良反應罕見［22］。

125I 粒子植入患者術后發生氣胸的相對危險度較高。 有研究報道7 例NSCLC 患者行經皮103Pd 或125I 粒子植入，2 例患者出現氣胸［26］。 在本研究中，12例患者出現氣胸。 通常情況下，氣胸的發生可能與腫瘤位置、肺功能、肋骨阻擋、呼吸運動、穿刺針直徑有關。本研究中患者出現氣胸均因肋骨堵塞和呼吸運動而反復穿刺造成。采用CT 引導的方式行125I粒子植入，具有精準、安全的優勢，可以提高125I 粒子植入的成功率。 本研究中共計336 處病灶均成功接受CT 引導下125I 粒子植入治療。 但對于位置較深，靠近肺門的病灶，穿刺亦須謹慎。 在行125I 粒子植入時，以下幾點仍需注意［27］：①穿刺路徑：選擇進針路徑時既要利于進針，又要避開鄰近大血管等重要臟器， 最好選取器官之間的間隙作為穿刺路徑，如無法避開周圍器官， 可以嘗試經實質臟器路徑，但同時也要注意避免經過脾臟及胰腺， 以免引起大出血及胰腺炎等嚴重并發癥的發生； ②穿刺步驟：對于解剖關系復雜的位置，進針時不可盲目追求一步到位，應先進入預定計劃長度的1/3～1/2，待CT掃描以保證針尖方向無偏離后，再將余下的長度進入到位。

125I 粒子植入近距離放療具有緩解腫瘤相關癥狀，改善生活質量的優點。一項研究表明，125I 粒子植入對一線化療失敗的晚期NSCLC 患者可緩解咳嗽、胸痛、氣短，且不增加治療相關不良反應的發生率［28］。 CT 引導下125I 粒子是一種微創治療，并發癥發生率低，有助于改善患者的長期生活質量。 此外，125I粒子釋放的輻照劑量隨著照射時間的延長，腫瘤接受的累積劑量逐漸增加，逐漸顯示出控制疾病的優勢。125I 粒子近距離放射治療可以作為低劑量的治療手段，因為永久植入的放射源的劑量低于1 Gy/h，但同時，125I 粒子近距離放射治療也可以作為高劑量的放療手段，其輻射可分多個療程傳遞［28］。 隨著照射時間的延長，腫瘤的累積劑量和療效增加。125I粒子的半衰期接近兩個月，也就是說一半的能量在兩個月內釋放出來。

本研究也存在一些局限性。 首先，樣本量小，提供的證據有限，隨訪時間也較短；其次，作為回顧性研究，納入的病例存在一定的選擇偏倚，還需要進一步的多中心隨機對照試驗加以證實。 此外，125I 粒子植入被認為是局部治療，腫瘤晚期仍需考慮加入全身系統性治療， 但只要有臨床治療意義時， 對于寡轉移患者更有效的治療都應該是值得關注的。

本研究提示CT 引導下125I 粒子植入治療寡轉移的NSCLC 是安全、可行的，對于寡轉移NSCLC 是一種挽救性的治療措施。