普拉克索聯合高頻重復經顱磁刺激治療早期帕金森病合并抑郁患者的臨床療效觀察

戴為正，吳美娜，傅懋林，葉迎安，何文欽，阮志芳

0 引 言

帕金森病(Parkinson′s disease)是中老年人群中常見的一種神經系統退行性疾病，除肌張力增高、行動遲緩、姿勢步態異常等運動癥狀外，常伴有嗅覺減退、睡眠障礙、便秘以及抑郁等非運動癥狀[1]。我國65歲以上人群患病率為1700/10萬，且隨年齡增長患病率逐漸升高，嚴重影響患者生活質量，給社會及家庭帶來嚴重的負擔[2]。抑郁是帕金森病患者常見的非運動癥狀，對于很多帕金森病患者來說，抑郁癥狀的對生活質量影響甚至重于運動癥狀的影響[3]。目前帕金森病患者伴發抑郁的治療主要以藥物治療為主，常用藥物有選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑、多巴胺受體激動劑、三環類抗抑郁藥等，但上述藥物循證醫學證據有限，且帕金森病患者多為老年患者，常因其他慢性病長期服用其他藥物，藥物間相互作用影響療效，甚至出現不良反應[4-5]。因此，安全有效的藥物外治療方式協助治療顯得尤為重要，目前國內外研究表明重復經顱磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation,rTMS)治療對于抑郁以及帕金森病均可能有效，但有關于rTMS用于早期帕金森病合并抑郁患者治療的報道較少，本文觀察比較普拉克索聯合高頻rTMS治療與單獨使用普拉克索治療早期帕金森病合并抑郁患者的療效及安全性，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料選取2016年1月-2019年7月我院門診及住院部的帕金森病且合并抑郁患者80例。納入標準：①年齡50～75周歲；②均符合中國帕金森病的臨床確診的診斷標準(2016版)[6]；③運動癥狀嚴重程度Hoehn-Yahr分級1～2級；④入組前漢密爾頓抑郁量表-24(HAMD-24)評估評分得分8～35分。排除標準：①罹患惡性腫瘤、嚴重心、肝、腎、肺、血液系統疾病者；②不能完成評估量表者；③癲癇患者；④安裝有心臟起搏器等金屬置入物者；⑤入組前已服用任何可能顯著影響患者抑郁癥狀的藥物；⑥入組前已使用多巴胺受體激動劑；⑦入組評估HAMD-24評分<8分或>35分。所有患者完全隨機分為藥物組和聯合治療組，每組40例。藥物組：男18例，22例，年齡(61.10±6.44)歲，病程(2.25±0.66)年。聯合治療組：男21例，女19例，年齡(60.78±7.02)歲，病程(2.34±0.87)年。2組在性別、年齡、病程上差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經醫院倫理委員會批準(批準號：院倫審(2015)第23號)，患者均簽署知情同意書。

1.2 方法藥物組患者服用鹽酸普拉克索片(勃林格殷格翰國際有限公司，進口藥品注冊證號:H20140918)，起始量0.125 mg口服，每日3次，后根據患者耐受情況，逐漸加量，最快3周滴定到劑量0.5 mg，3/日，共治療8周。聯合治療組在服用普拉克索治療的同時，每日予5Hz高頻rTMS刺激患者雙側前額背外側(DLPFC)區，刺激強度110%閾值，每序列40次脈沖，序列間隔時間10 s，每天40個序列，每日1次，連續治療14日。

1.3 觀察指標及療效評定于入組時及治療后14 d、28 d使用統一帕金森氏癥評定量表III(UPDRS Ⅲ)評分及HAMD-24評分評估。

2 結 果

2.1 治療前后HAMD-24評分比較藥物組和聯合治療組治療前HAMD-24評分比較，差異無統計學意義(P>0.05)；2組治療14 d、28 d后HAMD-24評分均較治療前下降(P<0.05)，且治療14 d、28 d后聯合治療組評分均低于藥物組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 入組帕金森病合并抑郁患者治療前后HAMD-24評分比較分)

2.2 治療前后UPDRSⅢ評分比較藥物組與聯合治療組治療前UPDRS Ⅲ評分比較，差異無統計學意義(P>0.05)；2組治療14 d、28 d后UPDRS Ⅲ評分均較治療前下降(P<0.05)，且治療14 d、28 d后聯合治療組評分均低于藥物組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 入組帕金森病合并抑郁患者治療前后UPDRS Ⅲ評分比較分)

2.3 安全性及不良反應藥物組出現胃部不適、頭暈癥狀4例，聯合治療組出現便秘、胃部不適3例，但對癥處理后癥狀均改善，有4例患者在使用高頻經顱磁刺激時出現一過性頭痛、頭昏不適，休息后緩解，無患者因不能耐受藥物及磁刺激治療的不良反應而終止治療。

3 討 論

抑郁是帕金森病常見的非運動癥狀之一，約20%的帕金森病患者在病程中出現抑郁癥狀。抑郁可發生在帕金森病病程中各個階段，其中約30%在帕金森病出現運動癥狀之前，大約有20%～60%的帕金森合并抑郁患者的抑郁癥狀未能得到及時的診斷及合理的干預治療，嚴重影響了患者的生活質量[7]。帕金森病患者的抑郁可能是由大腦5-羥色胺、去甲腎上腺素能和多巴胺能途徑的功能障礙引起,特別是由調節情緒、動機和獎勵的皮質-皮質下回路中的多巴胺消耗所致。另外帕金森病患者的殘疾增加、運動和認知能力下降均可能引起患者抑郁癥狀發生。Maillet等[8]認為帕金森病患者出現抑郁癥狀與額葉至紋狀體通路的多巴胺能神經元變性缺失，從而導致藍斑核內去甲腎上腺能神經元減少、額葉眶面皮質及腦干中縫核內5-羥色胺能神經元缺失有關。我國學者通過功能磁共振研究表明，帕金森合并抑郁患者在左側背外側前額葉皮層及右側顳上回處的功能連接減弱，而在右側后扣帶回處的功能連接增強，考慮背外側前額葉皮層、顳上回、后扣帶回作為腦網絡結構中的節點，其功能連接改變可能與帕金森患者中抑郁的發生機制密切相關[9]。

普拉克索是一種多巴胺受體激動劑，可與多巴胺受體D2亞家族結合有高度選擇性和特異性，對其中的D3受體有優先親和力，并具有完全的內在活性。普拉克索可以通過興奮紋狀體的多巴胺受體來減輕帕金森患者的運動障礙，通過興奮中腦邊緣系統的多巴胺通路以及中腦前額葉多巴胺通路中的D3受體改善帕金森病患者的抑郁癥狀。另外普拉克索對帕金森病患者運動癥狀的改善也可能間接改善患者的不良情緒[10]。有學者研究表明普拉克索用于帕金森病合并抑郁患者改善抑郁癥狀及改善患者帕金森的運動癥狀[7]。本研究中，藥物組使用普拉克索治療后，患者HAMD及UPDRS Ⅲ評分均較治療前改善，表明普拉克索對于帕金森病合并抑郁患者的抑郁癥狀及運動障礙均有明顯改善作用，與國內外此前研究結果一致[7, 11-13]。

rTMS是一項無創傷、操作較為簡單、安全的神經調控技術，目前廣泛用于癲癇、帕金森病、神經性疼痛、抑郁癥等方面的治療[14]。目前，rTMS治療抑郁癥的具體機制不是十分確切，通常認為大腦皮質前額葉背外側區參與情緒的產生和調節，通過改善患者的前額葉背外側功能區可以改善患者的情緒障礙。本研究治療靶點選擇雙側前額背外側(DLPFC)區，通過rTMS改變刺激部位神經電位，從而干預和調節紋狀體蒼白球環路興奮性，調節患者皮質-基底節-丘腦-皮質環路，起到改善帕金森病運動癥狀及抑郁癥狀的作用[15]。既往有許多關于rTMS用于抑郁癥治療以及帕金森病治療的研究報道[15-16]，但有關于rTMS用于帕金森病合并抑郁癥治療的研究相當有限。2016年Makkos等[17]在一項高頻rTMS用于治療帕金森病合并抑郁癥的隨機雙盲安慰劑對照研究中表明，高頻 rTMS對帕金森病抑郁和健康相關生活質量的有益作用。本研究聯合治療組患者在使用普拉克索治療的同時，聯合高頻rTMS治療，與同期單純使用普拉克索比較，UPDRS評分、HAMD-24評分改善更明顯，表明高頻rTMS聯合普拉克索用于帕金森病合并抑郁癥患者治療效果優于普拉克索單藥治療，從側面反映出高頻rTMS對于帕金森病合并抑郁癥患者存在治療價值。

在本研究中，高頻經顱重復電刺激治療過程中出現不良反應較少，僅有4例患者治療過程中出現一過性頭痛、頭昏癥狀，予休息后癥狀緩解，余無其他不良反應，提示本研究采用的刺激參數治療帕金森病合并抑郁患者是安全的。

本研究的局限性：①研究對象例數較少，因臨床多種因素局限，治療觀察時間偏短，難以全面反映相關治療的療效、持續時間及相關不良反應；②焦慮和抑郁在帕金森病中都很常見，兩者都是影響患者生活質量的重要因素，本研究中僅選取了患者的抑郁癥狀作為研究切入點，具有一定局限性，在以后擴大樣本研究時予以改進。

綜上所述，使用高頻rTMS聯合普拉克索治療帕金森病合并抑郁的患者效果優于單用普拉克索治療，不良反應少，這為帕金森病合并抑郁患者的治療提供了新的有效方案，可考慮臨床推廣。