中成藥治療膝骨性關節炎的效果和安全性的系統評價▲

吳 迪 祁 文 張 毅 謝旻成 陳躍平 章曉云

(1 廣西中醫藥大學附屬瑞康醫院骨科，南寧市 530011，電子郵箱：1014834483@qq.com； 2 廣西中醫藥大學研究生院，南寧市 530001)

膝骨性關節炎(knee osteoarthritis，KOA)又稱退行性骨關節病、老年性關節炎，其主要臨床表現為關節疼痛、腫脹、僵硬、活動受限和畸形[1]。中醫將其稱為“膝痹”，歸于“痹證”。我國骨性關節炎發病率約為3%，其中KOA占大部分[2]。有研究顯示，骨關節炎是家庭中發病率最高的疾病[3]。KOA起病緩，病程較長，容易反復發作，患者需要長期服用藥物來控制癥狀。目前臨床上治療KOA的藥物主要為非甾體抗炎藥(non-steroidal anti-inflammatory drug，NSAID)。NSAID具有鎮痛、消炎和解熱的作用[4]，但因存在潛在的心血管風險和消化道出血風險[5]，其臨床應用受限。在中醫藥治療中，與中藥湯劑相比，中成藥劑省去了煎煮過程，更便于存貯、攜帶和服用，一定程度上消除了湯劑特有的異味和不良刺激，且療效顯著。目前臨床上治療KOA常用的中成藥有金烏骨通膠囊、金天格膠囊、仙靈骨葆膠囊/顆粒、痹祺膠囊、盤龍七片等，中成藥治療KOA得到廣泛認可[6]。但目前研究中成藥治療KOA的文獻大多為探討單個中成藥的療效，罕見多個中成藥之間的對比研究。而中成藥療效對比的循證醫學證據不足，醫生及患者難以抉擇治療方法。故本研究就臨床治療KOA的常用中成藥進行梳理并進行網狀Meta分析，對其相對療效進行排序，以期能為KOA患者臨床選擇用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索 使用計算機檢索國內大型文獻數據庫，包括中國知網、中國生物醫學文獻服務系統、萬方數據庫、維普中文生物醫學數據庫。檢索時間均為建庫至2019年12月30日。檢索詞為：骨痹、骨關節炎、KOA、膝痹、膝骨關節炎、膝骨性關節炎、退變性關節炎、退行性關節炎、膝關節骨性關節炎、增生性關節炎、仙靈骨葆、金天格、痹祺、盤龍七、金烏骨通。

1.2 文獻的納入標準 (1)研究對象：KOA患者的診斷符合《骨關節炎診治指南(2007年版)》[7]或《美國風濕病協會》[8]中的相關標準。(2)研究類型:臨床隨機對照試驗。(3)干預措施：試驗組采用中成藥內服治療，服藥時間、療程不限；對照組干預措施為常規治療，即關節腔內注射玻璃酸鈉、單獨或聯合使用口服NSAID。為納入更多文獻，在同一研究中各組間基礎治療(如理療等)完全相同，可視其為空白干預措施。(4)結局指標：主要結局指標包括有效率、疼痛視覺模擬量表(Visual Analogue Scale，VAS)評分、西安大略大學和麥克馬斯特大學(Western Ontario and McMaster Universities，WOMAC)骨性關節炎指數，次要結局指標包括不良反應/不良事件等，其中療效標準均以《中藥新藥臨床研究指導原則(試用)》[9]為準。

1.3 文獻的排除標準 (1)排除重復納入以及設計存在缺陷、資料不完整或錯誤的文獻。(2)診斷標準、療效判定標準以及納入標準不一致的文獻。(3)排除綜述、動物實驗、經驗總結報告以及非隨機對照試驗。(4)病例資料不完整，無法獲得所需結局指標，聯系作者仍不能獲取資料的文獻。(5)文獻中，患者的膝關節疼痛等臨床癥狀由其他疾病引起。

1.4 文獻篩選與資料提取 由2名研究人員獨立進行文獻檢索，然后對結果逐一核查。如果意見不統一，咨詢第三方后進行商討決定。文獻篩選流程為：(1)將檢索到的文獻導入NoteExpress 3.2軟件，對文獻進行去重、歸類；(2)閱讀文章題目、摘要，排除綜述、動物實驗等明顯不符合納入標準的文獻；(3)初篩后，下載并閱讀全文，根據納入標準、排除標準進行再次篩選，并記錄剔除文獻的原因；(4)文獻中資料不全時，盡量聯系作者獲取完整資料；(5)確定并整理納入文獻。資料提?。?1)納入研究的基本信息，包括文獻題目、第一作者、發表日期、出版雜志；(2)研究對象的特征，包括樣本量、性別、年齡、病程、診斷標準、不良反應；(3)干預措施，包括中成藥的名稱、療程、常規治療方法；(4)結局指標，包括有效率、VAS評分、WOMAC骨性關節炎指數；(5)研究方法學的信息，包括隨機化方法、分配隱藏、盲法、有無脫落及脫落原因，結局報告的完整性，有無結局的選擇性報告等。

1.5 文獻質量評價 采用Cochrane協作網偏倚風險評估工具對納入的研究進行偏倚風險評估，評價的內容涉及隨機分配方法、方案隱藏、對受試者和干預提供者是否施盲、盲法、結果數據完整性、是否選擇性報告研究結果、其他偏倚來源等方面，每個項目的評價結果包括低風險、高風險、風險不清楚。

1.6 統計學分析 采用R 3.6.1軟件，通過P值及I2值對研究間的異質性進行判斷，若P>0.10且I2<50%則判定為存在異質性的可能性小，選用固定效應模型進行分析；若P≤0.10或I2≥50%則判斷為存在異質性的可能性大，選用隨機效應模型進行分析。對于連續性變量數據，采用均數差(mean difference，MD)及其95%CI進行分析；對于二分類變量，采用比值比(odds ratio，OR)及其95%CI進行分析，根據判斷Meta分析有無統計學意義的標準(二分類變量95%CI不包含1為差異有統計學意義；連續變量95%CI不包含0為差異有統計學意義)。本研究采用R 3.6.1軟件進行普通Meta分析，采用ADDIS 1.16.8軟件進行網狀Meta分析，并制作網狀證據關系圖及排序圖。網狀Meta分析中，當研究存在閉合環時，采用節點拆分法進行節點一致性檢驗；采用潛在的標尺縮減參數(potential scale reduction factor,PSRF)來反映結果收斂性，當PSRF接近1，說明收斂性良好，結論可信度高。

2 結 果

2.1 文獻檢索結果 共檢索到文獻1 027篇，經初篩后排除667篇，閱讀標題、摘要后排除217篇，詳細閱讀全文后最終獲得符合標準的文獻49篇[10-58]。文獻檢索情況見圖1。

圖1 文獻檢索流程

2.2 納入研究的基本特征 49篇文獻中，3臂實驗1篇[57]，其余均為雙臂試驗，包含5 038例KOA患者。納入研究的基本特征見表1。

表1 納入研究的基本特征

續表1

2.3 納入研究的質量評價 有24篇文獻報告采用隨機數字表法或摸球法進行分組，評價為“低風險”。有25篇文獻只描述“隨機分組”，評價為“風險不清楚”。全部研究均未提及分配隱藏方法及盲法。有6篇文獻提及脫落，其中2篇提及因失訪、依從性差等導致脫落，其余4篇未提及脫落原因，評價為“風險不清楚”。其余文獻數據報告完整，均未發現其他潛在的偏倚。文獻偏倚風險評估圖見圖2。

圖2 文獻偏倚風險評估圖

2.4 Meta分析結果

2.4.1 有效率：共有34個研究[10-12,14,16-17,19,21-25,28,30-31,33-34,36-40,42-43,46-50,52-56]比較了兩組患者的治療有效率。各研究間的異質性較小(I2=0%，P=0.98)，采用固定效應模型進行分析。Meta分析結果顯示，治療組療效優于對照組[OR(95%CI)=4.05(3.27，5.02)]。見圖3。

圖3 KOA患者治療有效率的Meta分析

2.4.2 VAS評分：共有19個研究[11,13,15-16,19,26-27,29,34,36,38,41,44-45,49,51,56-58]比較了兩組患者的VAS評分。各研究間的異質性較大(I2=99%，P<0.001)，采用隨機效應模型進行分析。Meta分析結果顯示，在緩解疼痛方面，治療組優于對照組[MD(95%CI)=-1.33(-1.74，-0.92)]，見圖4。

圖4 KOA患者VAS評分的Meta分析結果

2.4.3 WOMAC骨性關節炎指數：共有14個研究[10,14,18-20,25,28,31-32,35,44,49,51,58]比較了兩組患者的WOMAC骨性關節炎指數。各研究間的異質性較大(I2=98%，P<0.01)，采用隨機效應模型進行分析。Meta分析結果顯示，在恢復膝關節功能方面，治療組優于對照組[MD(95%CI)=-10.01(-12.85，-7.17)]，見圖5。

圖5 KOA患者的WOMAC骨性關節炎指數Meta分析結果

2.5 證據網絡

2.5.1 有效率的證據網絡分析:證據網絡分析結果顯示，有效率的證據網絡圖以常規治療為中心展開，呈具有9個干預節點的星形結構，沒有閉合環。其中，仙靈骨葆膠囊/顆粒聯合常規治療與常規治療之間的比較次數最多，金天格膠囊聯合常規治療與常規治療之間的比較次數、痹祺膠囊治療與常規治療之間的比較次數最少。見圖6。

圖6 不同干預措施治療KOA的有效率證據網絡圖

2.5.2 VAS評分的證據網絡分析：證據網絡分析結果顯示，VAS評分的證據網絡圖以常規治療為中心展開，呈現具有9個干預節點的星形結構，形成1個三邊形閉合環(常規治療-金天格膠囊-仙靈骨葆)。其中，仙靈骨葆膠囊/顆粒聯合常規治療與常規治療之間的比較次數最多，金天格膠囊與常規治療比較的次數和盤龍七片與常規治療比較的次數最少。見圖7。

2.5.3 WOMAC骨性關節炎指數的證據網絡分析：證據網絡分析結果顯示，WOMAC骨性關節炎指數的證據網絡圖以常規治療為中心展開，呈具有7個干預節點的星形結構，沒有閉合環。其中，仙靈骨葆膠囊/顆粒聯合常規治療與常規治療之間的比較次數最多，金天格膠囊聯合常規治療與常規治療之間比較的次數最少。見圖8。

圖8 不同干預措施治療KOA的WOMAC骨性關節炎指數證據網絡圖

2.6 一致性檢驗及收斂性 結局指標VAS評分涉及1個閉合環，節點一致性模型分析結果顯示，直接、間接比較證據一致性較好，差異無統計學意義(P>0.05)，見表2。各結局指標一致性模型PSRF均等于或接近于1，收斂性較好，說明一致性模型結果穩定，見表3。

表2 VAS評分一致性檢驗結果

表3 各結局指標一致性模型收斂性

2.7 排序結果

2.7.1 有效率：對9種干預措施的有效率進行排序，結果為痹祺膠囊+常規治療>痹祺膠囊>金烏骨通膠囊+常規治療>仙靈骨葆膠囊/顆粒+常規治療>金天格膠囊>盤龍七片>金天格膠囊+常規治療>金烏骨通膠囊>常規治療。見表4和圖9。

表4 有效率的網狀Meta分析結果[OR(95% CI)]

圖9 中成藥治療KOA有效率排序概率圖

2.7.2 VAS評分：對9種干預措施的VAS評分進行排序，結果為金烏骨通膠囊+常規治療>盤龍七片>仙靈骨葆膠囊/顆粒+常規治療>金烏骨通膠囊>金天格膠囊+常規治療>痹祺膠囊+常規治療>金天格膠囊>常規治療>仙靈骨葆膠囊/顆粒。見表5和圖10。

表5 VAS評分的網狀Meta分析結果[MD(95% CI)]

圖10 中成藥治療KOA的VAS評分排序概率圖

2.7.3 WOMAC骨性關節炎指數:對7種干預措施的WOMAC骨性關節炎指數進行排序，結果為金天格膠囊+常規治療>金天格膠囊>仙靈骨葆膠囊/顆粒+常規治療>痹祺膠囊+常規治療>金烏骨通膠囊+常規治療>金烏骨通膠囊>常規治療。見表6和圖11。

表6 WOMAC骨性關節炎指數的網狀Meta分析結果[MD(95% CI)]

圖11 中成藥治療KOA的WOMAC骨性關節炎指數排序概率圖

2.8 安全性評價 中成藥中含有馬錢子等有毒藥物，因此其安全性評價一直廣受關注，故有必要對所選用的中成藥進行安全性評價。本研究納入的49篇文獻中，共有24篇[11-12,14,16,20,22,24-25,27-29,32,34-35,37-38,41-42,44-45,50-52,54]報告了不良反應總例數，各研究之間異質性較大(I2=52%，P<0.01)，采用隨機效應模型分析。結果顯示，試驗組與對照組之間的不良反應發生率差異有統計學意義[OR(95%CI)=0.31(0.23，0.41)]。見圖12。亞組分析結果顯示，金天格膠囊[OR(95%CI)=0.25(0.09，0.69)]、金烏骨通膠囊[OR(95%CI)=0.27(0.12，0.57)]、仙靈骨葆膠囊/顆粒[OR(95%CI)=0.31(0.19，0.48)]與常規治療的差異均具有統計學意義，表明與常規治療相比，中成藥在降低不良反應發生率方面更具有優勢。但由于文獻數量太少，無法進行中成藥之間的相互比較。

圖12 兩組安全性評價的Meta分析結果

3 討 論

KOA是以關節疼痛、腫脹、活動受限為特征的漸進性疾病，屬于中醫“痹癥”范疇，又稱“膝痹”“鶴膝風”“歷節”，中醫病因病機以肝腎虧虛為本，風寒濕邪氣侵襲在表。現代中醫學者總結前人的經驗，認為關節活動有賴于氣血充盈，肝主疏泄與藏血，肝血不足，筋脈失養，則關節屈伸不利、筋肉拘攣不舒；腎精充盈是關節運動的保障，腎生精，精生髓，髓養骨，精足則髓足，髓足者則骨強，腎精虧虛，骨髓不充，則發為骨??；久病痰濕成飲，氣血相搏，血滯結淤，血氣不行，久而為痹，經脈痹阻，不通則痛，不榮則痛[59]。還有醫家以“虛、毒、瘀”論治膝關節炎，“虛”為氣血肝腎虧虛，“毒”為風寒濕三種邪氣，“瘀”為病久成瘀、氣血不通、筋脈失養[60]。

本研究結果顯示，在有效率方面，痹祺膠囊+常規治療最優。痹祺膠囊組方有黨參、茯苓、馬錢子、牛膝、三七、丹參、地龍等藥材，其中黨參益氣養血，茯苓健脾益氣滲濕，三七、丹參活血化瘀通絡，牛膝補肝腎、強筋骨，地龍通行經絡，全方益氣養血、補益肝腎以濡養筋骨治其本，活血化瘀、通行經絡以祛邪止痛治其標，標本兼治，療效顯著[61]。在緩解疼痛方面，金烏骨通膠囊+常規治療效果最好，盤龍七片次之。金烏骨通膠囊由狗脊、補骨脂、淫羊藿、土黨參、土牛膝等藥材組成，為經典苗藥，具有補腎活血、祛濕通絡、舒筋的功效，標本兼治，可有效改善患者癥狀[62]。盤龍七片是由盤龍七、當歸、二烏、杜仲、牛膝、丹參等20余種藥物組成，其主要作用包括補益肝腎、活血行氣、祛濕止痛、強筋健骨等，可有效通利關節、緩解疼痛。在改善膝關節功能方面，金天格膠囊+常規治療最優，仙靈骨葆膠囊/顆粒+常規治療的療效也較好。金天格膠囊成分主要為人工虎骨粉，具有強筋健骨、祛風除濕、鎮靜止痛等效果[20]?！妒朝煴静荨酚涊d虎骨主腰膝急痛，《玉楸藥解》記錄虎骨治膝脛腫痛，《圣濟總錄》中記錄虎骨治療歷節風百骨節疼痛[63]。仙靈骨葆膠囊/顆粒由補骨脂、淫羊藿、丹參等藥物組成，淫羊藿為君，補腎強筋祛濕；續斷、補骨脂為臣，補益肝腎，強筋健骨；生地黃、知母、丹參為佐，養陰清熱、活血通經。全方共奏滋補肝腎、強筋健骨、活血通絡之效，能有效改善肝腎二經所系之膝關節功能[64-65]。

現代醫學研究認為，KOA的發生與炎癥因子密切相關，白細胞介素可調節機體免疫細胞的表達，同時也能刺激腫瘤壞死因子α的炎癥反應[66]，腫瘤壞死因子α可引起滑膜腺體萎縮，增加蛋白酶激活物活性，加速軟骨細胞降解，導致關節軟骨退變嚴重[67]。金烏骨通膠囊可促進軟骨合成膠原，延緩其蛻變[68]，并可通過抑制白細胞介素1、白細胞介素6的表達及促進骨保護素表達來保護軟骨細胞[69]。金天格膠囊含有膠原蛋白、骨生長因子及多糖等，可修復關節軟骨，同時還可以調節基質金屬蛋白酶的表達和炎癥因子水平[70-71]，具有抗炎、鎮痛的效果[72]，有利于改善關節炎患者的膝關節功能，提高生活質量。研究表明，金烏骨通膠囊和仙靈骨葆膠囊/顆粒都含有的淫羊藿苷，具有抑制破骨細胞的分化及促進骨吸收功能的作用[73]。有學者認為，性激素可調控炎癥因子及生長因子，抑制骨吸收，促進骨形成[74]，而淫羊藿可通過保護性腺組織而維持性激素水平，增加關節軟骨厚度[75]。仙靈骨葆膠囊/顆粒還可以抑制基質金屬蛋白酶的表達，減弱其對膠原的降解，從而保護關節軟骨[76]。痹祺膠囊可正向調節機體紅細胞免疫功能[77]，調控基質金屬蛋白酶3，抑制其對軟骨基質的裂解[78]；同時可降低動物模型體內羥脯氨酸含量，改善軟骨代謝，并對關節軟骨的壞死有一定改善作用[79-80]。盤龍七片中的盤龍七包含巖白菜素等有效成分，可抑制炎癥反應[81]，二烏中含有的生物堿具有消炎、鎮痛、調劑免疫的作用[82]，因此盤龍七片能促進血液循環，修復病灶，快速鎮痛消腫[83]。仙靈骨葆膠囊、痹祺膠囊、盤龍七片中含有的丹參可抑制C反應蛋白的產生，具有抑制炎癥的作用[84]。金烏骨通膠囊、盤龍七片中的牛膝含有的皂苷成分具有消炎鎮痛的作用[85]。故中成藥治療KOA具有顯著療效。

本研究納入的文獻提及的大部分不良反應為胃腸道不適，其次為頭部不適?，F代藥理學研究表明，NSAID會抑制環氧合酶活性，削弱胃黏膜保護機制而損傷胃黏膜；并且NSAID穿過胃黏膜屏障時會造成氫離子反向彌散，從而引起膜微血管的收縮以及血栓形成[86]。有研究人員對1 625名服用NSAID者進行薈萃分析，結果顯示NSAID的獨立使用會顯著增加消化性潰瘍和潰瘍出血的風險[87]。本研究結果也顯示，與常規治療相比，中成藥在降低不良反應發生率方面具有顯著優勢，可能與上述原因有關。

本研究的優點：(1)注重與臨床相結合，選題和常用中成藥的選擇均由臨床醫生參與，能為臨床實踐提供幫助；(2)診斷標準的統一性是保持各研究之間同質性的關鍵，本次研究納入文獻均采用國內外公認的KOA診斷標準：(3)結局指標方面，選擇國內外統一認可的有效率、VAS評分、WOMAC骨性關節炎指數，排除自擬評價標準的文獻，增加結論的可信度。本研究的局限性：(1)納入研究的文獻方法學質量普遍較低，多數文獻隨機方法描述不清，所有文獻均未提及分配隱藏、盲法及樣本量估算方法，容易影響研究結果，產生期望性偏倚；(2)本研究將鈣鋅特口服液、阿法骨化醇軟膠囊、運動物理療法、心理飲食指導、補鈣營養支持等基礎治療視為空白干預，可能會夸大中成藥的效果。

綜上所述，采用痹祺膠囊+常規治療可提高KOA患者的有效率，金烏骨通膠囊+常規治療可更有效地緩解膝關節疼痛，金天格膠囊+常規治療可以更好地恢復膝關節功能。但由于本研究納入各個干預措施的實際文獻數量偏少，文獻質量較低，因此本研究結論用作臨床決策證據尚需謹慎，今后有待提高臨床試驗方法學、增大樣本量進行進一步研究驗證。