卡馬西平聯合脈沖射頻治療三叉神經痛患者的療效及對患者氧化應激、炎癥因子、微量元素和免疫功能的影響▲

胡 焓 馮 丹 田佳玉 童勝雄 張書力

(湖北省武漢市第一醫院疼痛科，武漢市 430022，電子郵箱：nuy9317@163.com)

三叉神經痛是常見的腦神經痛，是指在面部三叉神經分布區域內反復發作的劇烈疼痛，可呈針刺、刀割樣疼痛，每次發作突然開始，持續數秒或1～2 min。該病常見于中老年人群，女性發病率略高于男性[1]。三叉神經痛發病初期發作次數較少，間歇期較長，持續數分鐘、數小時不等；隨病情發展，發作逐漸頻繁，間歇期逐漸縮短，疼痛亦逐漸加重，夜晚疼痛發作減少，間歇期無任何不適[2]，疼痛呈慢性進行性變化加重趨勢，嚴重影響患者的日常生活。目前治療三叉神經痛的藥物主要為抗癲癇藥及其他非抗癲癇藥，主要以減輕、緩解癥狀為目的，長期服用副作用大；手術治療三叉神經痛包括三叉周圍神經支手術、半月神經節手術、后顱窩手術等，但并不能完全治愈三叉神經痛。脈沖射頻對于治療三叉神經痛已被廣泛認可，其優點為微創、安全，但治療后疼痛緩解時間短，再次發作的概率較高[3]。神經病理性疼痛患者存在免疫系統激活的現象，但免疫功能在三叉神經痛中的作用機制尚未明確[4]。基于此本研究觀察卡馬西平聯合脈通射頻調節對三叉神經痛患者治療效果及免疫功能的影響。現報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2018年6月至2019年6月我院收治的106例三叉神經痛患者。納入標準：均符合《三叉神經痛診療中國專家共識》[5]中關于三叉神經痛的診斷標準；疼痛劇烈，嚴重影響睡眠及生活質量；治療前患者疼痛視覺模擬量表(Visual Analogue Scale,VAS)[6]評分7～10分；可接受去神經效應治療。排除標準：長期服用作用于外周神經的鎮痛藥；合并嚴重心、肺、肝、腎功能障礙者;對所研究藥物有過敏史；惡性腫瘤患者；有癲癇病史者；妊娠或哺乳期婦女；有精神疾病者。按照隨機數字表法分為脈沖射頻組和聯合治療組各53例。脈沖射頻組中男性18例、女性35例，年齡28～54(38.9±12.3)歲，病程1～12(7.9±2.1)年；聯合治療組中男性20例、女性33例，年齡32～59(43.2±12.9)歲，病程2～10(7.8±2.3)年。兩組患者的一般資料差異無統計學意義(均P>0.05)，具有可比性。所有患者及其家屬均被告知研究目的和內容，并簽署知情同意書，本研究經我院倫理會批準通過。

1.2 治療方法 (1)脈沖射頻組采用脈沖射頻治療：治療在CT室內進行，采用美國GE公司動態500排寶石能譜CT。采用常規微創射頻介入手術包(青島華茂醫療技術有限公司)及配套的射頻穿刺針(規格：20 G×150 mm×5 mm)進行射頻治療前穿刺。患者取仰臥位，頭部輕度后仰，常規建立上肢靜脈通路，連接心電監護儀，先用直尺測出顴弓長度，并且通過刻度尺標記出中點，刻度尺量取患側口角外側2.5 cm處并且向上1 cm作為進針點。常規消毒、鋪巾后，于進針點皮內及皮下注射0.5%利多卡因3 mL進行皮下局部麻醉，用帶針芯的特殊穿刺針垂直刺入皮膚，針尖的方向在患者正面上觀察對準瞳孔稍內側，針尖的方向從患側側面觀察對準顴弓中點，在CT引導下進行調整，進針約7 cm時，患者口述下唇有放電感覺則說明深度在卵圓孔附近，繼續進針1 cm達到卵圓孔半月神經節，拔出針芯，回抽無腦脊液以及血液，無阻力注氣，連接射頻儀，射頻儀設置200～3 000電阻值，分別以0.5 mA頻率為100 Hz、2 Hz的電流進行電流刺激試驗(60 s、3周期)，患者應出現軀干四肢抽動和肌肉抽搐。1次/d，共治療20 d。治療后以患者原疼痛部位麻木但無疼痛或疼痛減輕來評估三叉神經的運動和感覺功能。(2)聯合治療組在脈沖射頻治療后平臥3 h，然后口服卡馬西平(上海復旦復華藥業有限公司，國藥準字：H31021366，規格0.1 g×100片)，首劑0.1 g/次，2次/d，然后每隔1 d增加0.1～0.2 g/次，維持量為0.4～0.8 g/d，2次/d，最高量每日不超過1.2 g，連續給藥20 d。

1.3 觀察指標

1.3.1 疼痛評分：治療前及治療20 d后采用VAS評分對患者的疼痛情況進行評估，VAS評分為0～10分，其中0分為無痛，10分為疼痛難以忍受。

1.3.2 生活質量評分：治療前及治療20 d后采用歐洲五維健康量表[7]對患者的生活質量進行測評，量表包括行動能力、自我照顧、日常活動、疼痛或不適、焦慮或抑郁5個維度，每個維度分為極度困難、一般困難、無困難3個水平進行評估。100分為滿分，分數越低，表示患者生活質量越差。

1.3.3 臨床療效：治療20 d后對患者進行治療效果評估，顯效指癥狀及體征完全消失，且無復發；有效指癥狀體征完全消失，偶有復發，但復發疼痛程度較治療前明顯減輕；無效指癥狀和體征沒有減少或增加。總有效率=(顯效+有效)例數/總例數×100%。

1.3.4 氧化應激指標和炎癥因子水平：分別于治療前及治療20 d后抽取患者清晨空腹靜脈血10 mL，3 000 r/min離心15 min后取上清，采用酶聯免疫吸附法檢測血清中的一氧化氮、谷胱甘肽過氧化物酶(glutathione peroxidase，GSH-Px)、超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)、白細胞介素(interleukin, IL)-6、IL-1β、腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor α, TNF-α)水平。一氧化氮、SOD、IL-1β試劑盒購自上海研尊生物科技有限公司(批號：YZH964135、YZH964293、YZH963290)，GSH-Px試劑盒購自上海聯祖生物科技有限公司(批號：LZ-H7904)，IL-6、TNF-α試劑盒購自合肥萊爾生物科技有限公司(批號：LE-H0556、LE-H3630)，均嚴格按試劑盒說明書中的步驟進行操作。

1.3.5 微量元素水平：分別于治療前及治療20 d后抽取患者清晨空腹靜脈血2 mL，3 000 r/min離心10 min后取上清，采用SR-P-100微量元素檢測儀(青島市三凱醫學科技有限公司)檢測血清鋅、鐵、鎂、鈣水平。

1.3.6 免疫細胞水平：分別于治療前及治療20 d后抽取患者清晨空腹靜脈血5 mL，置于抗凝管中，上下顛倒5次，-4℃保存，使用Ficoll密度梯度離心法分離得到外周血單個核細胞，采用流式細胞檢測法檢測外周血單個核細胞CD3+、CD4+、CD8+表達水平。

1.3.7 不良反應：記錄治療過程中患者不良反應的發生情況，包括嘔吐、惡心、眩暈、白細胞減少、便秘等。

1.4 統計學分析 采用SPSS 26.0軟件進行統計分析。符合正態分布的計量資料以(x±s)表示，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗或t′檢驗，組內比較采用配對t檢驗；計數資料采用例數和百分比表示，組間比較采用χ2檢驗。以P<0.05為差異具有統計學意義。

2 結 果

2.1 兩組患者治療前后疼痛VAS評分和生活質量評分的比較 治療前，兩組患者的疼痛VAS評分、生活質量評分比較，差異均無統計學意義(均P>0.05)；治療后，兩組患者VAS評分均低于治療前，生活質量評分均高于治療前，且聯合治療組VAS評分低于脈沖射頻組，生活質量評分高于脈沖射頻組(均P<0.05)。見表1。

表1 兩組患者治療前后疼痛VAS評分及生活質量評分的比較(x±s,分)

2.2 兩組患者臨床療效的比較 聯合治療組中顯效、有效、無效分別為35例、16例、2例，總有效率為96.23%(51/53)；脈沖射頻組中顯效、有效、無效分別28例、15例、10例，總有效率為81.11%(43/53)。聯合治療組治療總有效率高于脈沖射頻組(χ2=6.014，P=0.014)。

2.3 兩組患者治療前后的氧化應激指標水平的比較 治療前，兩組患者血清一氧化氮、GSH-Px、SOD水平比較，差異均無統計學意義(均P>0.05)；治療后，兩組患者血清一氧化氮水平均低于治療前，SOD、GSH-Px水平均高于治療前，且聯合治療組一氧化氮水平均低于脈沖射頻組，SOD、GSH-Px水平均高于脈沖射頻組(均P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者治療前后氧化應激指標水平的比較(x±s)

2.4 兩組患者治療前后血清微量元素水平的比較 治療前，兩組患者血清微量元素水平比較，差異無統計學意義(均P>0.05)；治療后，兩組患者血清鋅、鐵、鎂水平均高于治療前，鈣水平均低于治療前，且聯合治療組鋅、鐵、鎂水平均高于脈沖射頻組，鈣水平均低于脈沖射頻組(均P<0.05)。見表3。

表3 兩組患者治療前后血清微量元素指標水平的比較(x±s)

組別n鈣(mmol/L)治療前治療后t值P值鐵(μmol/L)治療前治療后t值P值脈沖射頻組532.65±0.431.85±0.3710.270<0.0012.41±0.312.65±0.343.797<0.001聯合治療組532.57±0.401.02±0.0527.990<0.0012.34±0.284.65±0.6224.720<0.001 t/t'值0.992162.8151.22020.590P值0.324<0.0010.226<0.001

2.5 兩組患者治療前后血清炎癥因子水平的比較 治療前，兩組患者血清炎癥因子水平比較，差異無統計學意義(均P>0.05)；治療后，兩組患者血清IL-6、IL-1β、TNF-α水平均低于治療前，且聯合治療組血清IL-6、IL-1β、TNF-α水平均低于脈沖射頻組(均P<0.05)。見表4。

表4 治療前后兩組患者血清炎癥因子水平的比較(x±s,pg/mL)

2.6 兩組患者治療前后免疫細胞水平的比較 治療前，兩組患者CD8+T淋巴細胞、CD4+T淋巴細胞、CD3+T淋巴細胞水平比較，差異均無統計學意義(均P>0.05)；治療后，兩組患者CD8+T淋巴細胞、CD3+T淋巴細胞均低于治療前，CD4+T淋巴細胞高于治療前，且聯合治療組CD8+T淋巴細胞、CD3+T淋巴細胞均低于脈沖射頻組，CD4+T淋巴細胞高于脈沖射頻組(均P<0.05)。見表5。

表5 兩組患者治療前后免疫細胞功能水平的比較(x±s，%)

2.7 兩組患者的不良反應發生情況 聯合治療組不良反應發生率高于脈沖射頻組，但差異無統計學意義(χ2=0.707，P=0.401)。見表6。

表6 兩組患者不良反應發生情況的比較[n(%)]

3 討 論

三叉神經痛的痛感較劇烈，一般好發于上下唇、口角、鼻翼、面頰部以及齒齦等部位，具有長期反復發作、治愈困難的特點，嚴重影響患者的生活和工作質量[8]。三叉神經痛患者可伴有頭痛、頭暈、精神萎靡、乏力、失眠等臨床癥狀，而上述癥狀的長期存在又會加重疼痛情況，引發流淚、高血壓、面部肌肉痙攣以及出汗等嚴重并發癥[9]。卡馬西平是一種廣譜抗癲癇藥，用于治療癲癇大發作、精神運動性癲癇和局限性癲癇等效果較好。卡馬西平主要通過抑制三叉神經的病理性多元神經反射，并降低細胞膜的興奮度，從而達到緩解疼痛的目的[10-11]。脈沖射頻治療是目前微創治療神經源性疼痛的有效方法之一。有研究顯示，中樞神經性疼痛的嚴重程度與疼痛遞質水平相關，而脈沖射頻治療可作用于中樞神經系統疼痛通路，進而抑制神經電生理活動、神經纖維沖動傳導過程等[12-13]。本研究使用卡馬西平聯合脈沖射頻治療三叉神經痛，結果顯示，治療后聯合治療組患者的疼痛明顯減輕，生活質量得到改善，總有效率達96.23%，效果優于單純脈沖射頻治療。

CD3+是T淋巴細胞表面的一類抗原，T淋巴細胞與CD3+受體結合后可以向抗原傳遞信號，與機體免疫反應有著重要關系；CD4+是人體免疫系統中重要的免疫細胞，屬于免疫反應啟動表達因子；CD8+是T細胞識別抗原的輔助受體，能夠加強T細胞與抗原之間的相互作用，在免疫系統中尤為重要。三叉神經痛病發會引起機體免疫功能紊亂，從而引起機體的炎癥與損傷[14]。本研究結果顯示，治療后聯合治療組CD8+T淋巴細胞、CD3+T淋巴細胞均低于脈沖射頻組，CD4+T淋巴細胞高于脈沖射頻組，提示聯合治療較單一脈沖射頻更有利于三叉神經痛患者的免疫細胞恢復。脈沖射頻治療三叉神經痛的優點在于對患者神經系統沒有危害，但單一使用病情容易復發，在脈沖射頻基礎上加用卡馬西平有利于加強患者免疫功能，促進免疫細胞恢復。

氧化應激反應在三叉神經痛的發生、發展中具有重要作用，患者體內氧化水平過高會導致患者出現氧化應激反應，使機體蛋白酶分泌增加，進而產生大量自由基，引起神經性疼痛。腦出血后，限速酶血紅素加氧酶1催化血紅素分解代謝產生一氧化氮，一氧化氮帶有自由基，具有抗炎、抗細胞凋亡作用，其水平發生變化時，氧化應源反應失衡，促進炎癥反應，而GSH-Px的活性中心是硒半胱氨酸，是機體內存在重要的過氧化物分解酶，存在于細胞的胞質及線粒體中，具有清除氧自由基作用；SOD是生物體系中抗氧化酶系的重要組成成員可產生IL-1β殺傷細胞[15-16]。炎癥因子與三叉神經痛的發生有著重要聯系：神經脫髓鞘的改變導致神經內巨噬細胞、肥大細胞、血管內皮細胞破壞，引起炎癥反應，從而提高炎癥因子表達；IL-6可以促進骨髓源細胞的分化和生長，增強自然殺傷細胞的功能；IL-1β主要由巨噬細胞產生，具有激活神經膠質的功能；TNF-α能夠直接殺傷腫瘤細胞而對正常細胞無明顯毒性[17]。本研究結果顯示，聯合治療組血清IL-6、IL-1β、TNF-α、一氧化氮水平均低于脈沖射頻組，SOD、GSH-Px水平均高于脈沖射頻組(均P<0.05)，與劉東莉等[18]研究結果一致，提示卡馬西平聯合脈沖射頻治療三叉神經痛可減輕氧化應激損傷及炎癥反應，進而減輕神經細胞的損害，降低神經細胞的興奮性，達到疼痛緩解的作用。其原因可能為脈沖射頻治療產生一種高磁場，使腦組織內的抗痛物質增多，加之使用卡馬西平可明顯減輕機體炎性反應，修復損傷神經元，較單一脈沖射頻治療效果更好。

微量元素是與患者的組織代謝等密切相關的重要指標，對于神經細胞的損傷有重要的指示作用。鋅對機體生長發育及免疫調節，尤其神經系統發育有著重要作用，其表達異常會引起大腦結構與功能受損；鐵是人體的必需元素，能增加中粒細胞的殺菌和吞噬功能，是體內多種酶的輔基，參與氧化還原反應，影響宿主防御機制；鎂是骨的主要成分，在體內有著多種生理功能，可抑制血管活性物質，增強血管內皮細胞合成前列環素等；鈣參與神經肌肉的活動、神經遞質的釋放以及血液的凝固等[19-21]。本研究結果顯示，兩組患者治療前血清鋅、鐵、鎂呈現低表達水平，鈣水平呈現高表達水平，而兩組患者治療后血清鋅、鐵、鎂水平均高于治療前，鈣水平均低于治療前，且聯合治療組鋅、鐵、鎂水平均高于脈沖射頻組，鈣水平均低于脈沖射頻組(均P<0.05)，說明聯合治療相比于單一脈沖射頻治療更能改善神經細胞的損傷。本研究結果還顯示，聯合治療組不良反應發生率高于脈沖射頻組，但差異無統計學意義(P>0.05)，說明卡馬西平聯合脈沖射頻治療三叉神經痛的安全性較高。

綜上所述，相較于單一的脈沖射頻，卡馬西平聯合脈沖射頻治療三叉神經痛短期療效更顯著，更能緩解患者疼痛，降低患者炎癥反應及氧化應激水平，改善患者免疫功能及生活質量，不良反應較少，值得臨床推廣使用。