鹽酸丁螺環酮聯合利培酮改善首發精神分裂癥患者認知功能效果研究*

藺華利 ，姚 艷 ，張海艷 ，劉祥芹 ，王 錦 ，張宏偉 ，石錦娟 △

（1. 陜西省西安市精神衛生中心，陜西 西安 710061； 2. 西安醫學院，陜西 西安 710068）

認知功能障礙為精神分裂癥患者的核心癥狀，且該癥狀與患者總體認知功能轉歸密切相關，非典型抗精神病藥物、膽堿能藥物和5 －羥色胺（5 －HT）受體類藥物（5 －HT1A激動劑和5－HT2A拮抗劑）對改善其認知功能有一定作用［1－4］，部分 5 － HT1A激動劑如鹽酸丁螺環酮和坦度螺酮備受關注。本研究中探討了鹽酸丁螺環酮聯合利培酮改善首發精神分裂癥患者認知功能的臨床效果。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標準：符合《精神障礙診斷與統計手冊（第五版）》精神分裂癥診斷標準；首發精神分裂癥；近2 周內未規律口服任何抗精神病藥物；年齡18 ～40 歲；陽性和陰性癥狀量表（PANSS）評分≥60 分；理解測試內容，可配合完成認知測驗。本研究方案經醫院醫學倫理委員會批準，患者家屬簽署知情同意書。

排除標準：精神發育遲滯；合并其他精神障礙；既往腦外傷或其他中樞神經系統相關器質性疾病；嚴重或不穩定軀體疾病；物質依賴或濫用、精神活性物質所致精神障礙；存在明顯自殺、自傷或傷害他人的風險。

病例選擇與分組：以差異性檢驗計算樣本量（Power ＝0.8011）［5－6］，共需 86 例患者，考慮脫落、退出等情況，選取陜西省西安市精神衛生中心2018 年5 月至2020 年6 月收治的首發精神分裂癥患者100 例，按隨機數字表法分為研究組和對照組，各50 例。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。詳見表 1。

表1 兩組患者一般資料比較（n ＝50）Tab.1 Comparison of the patients′ general data between the two groups（n ＝50）

1.2 方法

根據患者的病情和耐受情況，兩組患者均口服利培酮片（江蘇恩華藥業股份有限公司，國藥準字H20050160，規格為每片 1 mg），每次 1 mg，每日 2 次，2 周內加量至2 ～6 mg／d。研究組患者加服鹽酸丁螺環酮片（江蘇恩華藥業股份有限公司，國藥準字H19991024，規格為每片 5 mg），每次 5 mg，每日 3 次；1 周后每次10 mg，每日 3 次；2 周后每次 20 mg，每日 2 次。期間不允許合用其他抗精神病、抗抑郁、抗焦慮（鎮靜催眠藥物除外）、抗癡呆藥物、心境穩定劑等，禁止合用無抽搐電休克治療。嚴重失眠者可服用鎮靜催眠藥物，發生錐體外系反應者可服用苯海索片，但認知功能測試需在用藥12 h 后進行。

1.3 觀察指標

治療前、治療8 周末及治療12 周末，采用精神分裂癥認知功能成套測驗共識版（MCCB）評估患者的認知功能［7－8］，評估內容包括信息處理速度、工作記憶、語言學習、視覺學習、推理及問題解決、注意／警覺和社會認知7 項認知功能維度，測試內容包括語義流暢性、連線、符號編碼、空間廣度、言語記憶、視覺記憶、迷宮、持續操作及情緒管理9 項；采用PANSS 評估臨床癥狀，包括陽性癥狀、陰性癥狀、一般精神癥狀；采用副反應量表（TESS）評估不良反應發生情況。

1.4 統計學處理

采用 SPSS 22.0 統計學軟件分析。計數資料以率（%）表示，行 χ2檢驗；計量資料以表示，行 t檢驗。P＜ 0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

研究組失訪1 例、存在顧慮2 例，對照組肝功能異常1例、視物不清1 例，均予以剔除。結果見表2 至表5。

表2 兩組患者認知功能評分比較（，分）Tab.2 Comparison of cognitive function scores between the two groups（，point）

表2 兩組患者認知功能評分比較（，分）Tab.2 Comparison of cognitive function scores between the two groups（，point）

注：與本組治療前比較，*P ＜0.05；與本組治療8 周末比較，＃P ＜ 0.05；與對照組治療 8 周末比較，▲ P ＜ 0.05；與對照組治療12 周末比較，■ P ＜0.05。表 3 同。Note：Compared with those before treatment，* P ＜ 0.05；compared with those at the end of the 8th week of treatment，＃P ＜ 0.05；compared with those in the control group at the end of the 8th week of treatment，▲ P ＜ 0.05；compared with those in the control group at the end of the 12th week of treatment，■ P ＜ 0.05；as well as Tab.3.

研究組（n ＝47） 對照組（n ＝48）認知維度信息處理速度注意／警覺工作記憶語言學習視覺學習推理及問題解決社會認知總分治療前39.67±7.28 34.10±4.64 38.56±8.24 36.74±12.39 39.00±13.51 38.00±10.35 43.64±9.04 30.80±6.42治療 8 周末42.00±12.45*38.70±5.31*▲45.60 ±7.20*54.80±12.65*45.56 ±9.52*43.20 ±6.73*45.68±6.98*41.30 ±9.42*治療 12 周末50.75±14.26*＃45.60±10.26*＃■46.30±6.52*51.50±7.60*50.10±9.73*＃47.00±8.69*＃46.60±8.72*＃45.12±11.54*＃治療前38.24±6.85 35.68±5.28 38.59±6.34 38.26±16.21 40.78±14.57 40.20±11.29 43.62±9.64 32.27±10.31治療8 周末43.31±11.67*33.25±8.82 37.43±5.53 42.45±12.67 45.24±16.68 44.32±13.63 46.73±10.13 40.21±10.45*治療 12 周末48.26±10.83*＃35.57±16.23 38.25 ±5.83 43.27±11.28 46.91±17.28 43.80±10.27 48.20±16.46 44.82±10.61*＃

表5 兩組患者不良反應發生情況比較［例（%）］Tab.5 Comparison of the incidence of adverse reactions between the two groups［case（%）］

3 討論

認知功能缺陷的嚴重程度與精神分裂癥患者在社會心理康復、社區適應及工作能力方面獲得技巧的程度有關。因此，改善認知功能是減輕精神分裂癥特征性的長期功能殘疾的最好方法。

表3 兩組患者PANSS 總分及各因子評分比較（，分）Tab.3 Comparison of total score of PANSS and scores of each dimension between the two groups（，point）

表3 兩組患者PANSS 總分及各因子評分比較（，分）Tab.3 Comparison of total score of PANSS and scores of each dimension between the two groups（，point）

組別PANSS 總分 陽性癥狀評分 陰性癥狀評分 一般精神癥狀評分研究組（n ＝47）對照組（n ＝48）t 值P 值治療前103.62±10.42 105.60±7.21－1.08 0.28治療8 周末66.00±9.30*65.37±8.50*0.34 0.73治療12 周末56.80±5.78*＃57.42±7.89*－0.44 0.66治療前32.50±5.30 28.23±14.72 1.87 0.06治療8 周末19.60±2.55*16.93±9.79*1.81 0.07治療12 周末13.20±3.05*＃14.43±2.82*－2.04 0.04治療前25.80±6.60 24.71±5.85 0.85 0.40治療8 周末15.90±3.70*16.29±3.25*－0.55 0.59治療12 周末15.52±2.31*＃14.82±2.57*1.40 0.17治療前51.72±5.67 52.82±6.58－0.87 0.39治療8 周末29.47±5.83*30.61±4.48*－1.07 0.32治療12 周末25.36±5.93*＃27.61±5.89*－1.86 0.07

表4 患者注意／警覺與陽性癥狀評分Pearson 相關性分析（，分）Tab.4 Pearson correlation analysis between patients′ attention ／alertness and positive symptom scores（，point）

表4 患者注意／警覺與陽性癥狀評分Pearson 相關性分析（，分）Tab.4 Pearson correlation analysis between patients′ attention ／alertness and positive symptom scores（，point）

時間治療前治療8 周末治療12 周末陽性癥狀評分30.06 ±4.66 18.29 ± 3.53 14.53 ±3.29注意／警覺評分33.24 ±5.23 37.18 ±6.12 41.06 ±7.68 r 值P 值－ 0.38－ 0.19－ 0.47 0.14 0.45 0.06

作為5－HT1A受體激動劑，鹽酸丁螺環酮具有激活5－HT1A受體和D3受體的拮抗作用，且5－HT1A受體的刺激可改善精神分裂癥認知障礙［9－12］。鹽酸丁螺環酮改善認知可能與以下作用機制有關：1）5－HT1A受體在前額葉皮質高度表達，丁螺環酮通過激活該受體提高前額葉多巴胺水平以改善認知功能［13］；D3受體在伏隔核和內側前額葉皮質呈高度表達，鹽酸丁螺環酮具有D3受體拮抗作用，可改善精神分裂癥患者的認知功能［14－15］。有研究指出，鹽酸丁螺環酮是否改善小鼠認知功能主要取決于 D3受體［16］。2）海馬神經是精神分裂癥認知功能損害環路中的重要部分，采用坦度螺酮治療可增加單位體積齒狀回雙皮質素陽性細胞數，表明部分5 －HT1A受體激動劑將通過促進海馬神經再生以改善認知功能［17］。3）5 － HT1A，5 － HT2A，5 － HT2C受體與認知功能有關，5 －HT1A受體對認知的影響最明顯，且廣泛分布于大腦皮層、海馬神經和杏仁核認知相關區域，激活后，腦組織的谷氨酸、類膽堿、γ－氨基丁酸神經元的活動發生變化，進而改變認知功能［18］。

本研究結果顯示，與對照組相比，研究組患者的陽性癥狀改善更顯著，且認知功能改善更明顯，尤其是注意／警覺方面。此外，研究組患者注意／警覺和陽性癥狀分值間無相關性，表明精神分裂癥患者的認知功能損害并非繼發于陽性癥狀。研究組的錐體外系反應發生率更低，可能與鹽酸丁螺環酮提高了黑質－紋狀體通路中的多巴胺水平有關，故刺激5－HT1A受體可改善抗精神病藥物誘導的錐體外系反應［19］。

綜上所述，鹽酸丁螺環酮聯合利培酮改善首發精神分裂癥患者的認知功能效果顯著，尤其在注意／警覺和陽性癥狀方面優于單用利培酮。鹽酸丁螺環酮可能是潛在的治療精神分裂癥患者認知功能障礙的藥物，但本研究樣本量較小，且觀察時間僅12 周，后續研究應延長觀察時間、增加樣本量。