利妥昔單抗聯合他克莫司治療青少年腎病綜合征伴腎功能損傷臨床研究*

錢香川，韓碧翠，張 福

（海南省文昌市人民醫院腎內風濕科，海南 文昌 571300）

腎病綜合征是由多種原因引起，以腎小球、腎小管損傷為主的腎臟實質性病變的一類臨床綜合征，臨床表現為大量蛋白尿、低蛋白血癥、高度水腫、高脂血癥等［1］。其起病方式各有不同，病情遷延，進展緩慢，可有不同程度的腎功能減退，且易導致急性腎功能損傷，并具有腎功能惡化傾向，最終發展為慢性腎衰竭［2－3］。青少年已成為腎病綜合征的高發人群，病程長，易遷延，難治愈，并伴有急性腎功能損傷，進一步加重病情，增加治療難度［4］。對于青少年腎病綜合征伴腎功能損傷患者，一經確診應立即治療，通過各種干預手段逆轉腎功能損傷、緩解病情，避免急性腎功能損傷向慢性腎衰竭轉移。目前，尚無特效藥治療腎病綜合征，通常以利尿、降壓、抗凝、調節水電解質平衡等對癥治療，在此基礎上加用糖皮質激素行抗炎治療［5］。他克莫司是一種新型強效免疫抑制劑，既往用于治療移植排斥反應，也用于治療腎病綜合征［6］。常規的免疫抑制劑、糖皮質激素對此類患者治療效果欠佳，仍需聯合其他治療手段，以提高療效。利妥昔單抗為新型單克隆抗體類抗腫瘤藥物，用于治療腎病綜合征療效較好［7］，但國內相關研究較少。本研究中探討了利妥昔單抗聯合他克莫司治療青少年腎病綜合征伴腎功能損傷的臨床療效。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標準：符合《腎內科學（第2 版）》原發性腎病綜合征診斷標準［8］；伴腎功能損傷；年齡 12 ～ 18 歲；對本研究中所用藥物無禁忌證；患者或家屬簽署知情同意書。

排除標準：并發其他腎臟系統、泌尿系統疾病；并發尿路感染；入組前已接受其他治療藥物干預；伴有嚴重的肝功能損傷；基礎資料、臨床檢測資料缺失或不完整。

脫落／剔除標準：中途自愿退出研究；未嚴格執行治療方案；失訪。

病例選擇與分組：選取我院2018 年5 月至2020 年5 月收治的青少年腎病綜合征伴腎功能損傷患者120 例，隨機分為觀察組和對照組，各60 例。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義（P＞ 0.05），具有可比性。詳見表1。

表1 兩組患者一般資料比較（n ＝60）Tab.1 Comparison of the patients′ general data between the two groups（n ＝ 60）

1.2 方法

兩組患者均口服甲潑尼龍片（商品名美卓樂，Pfizer Italia s.r.l.，進口藥品注冊證號 H20150245，規格為每片4 mg），初始劑量為20 mg／d，病情緩解2 周后開始減量，每 2 周減量 4 mg ／d，減量至 12 mg ／d 后降為每 2 周4 mg／d，直至停藥。對照組口服他克莫司膠囊（商品名普樂可復，Astellas Ireland Co.Ltd.，國藥準字 J20150101，規格為每粒 0.5 mg）0.05 mg ／（kg·d），分早晚 2 次服用。觀察組在對照組治療基礎上加用利妥昔單抗注射液（商品名漢利康，上海復宏漢霖生物制藥有限公司，國藥準字 S20190021，規格為每瓶 100 mg ∶10 mL）300 mg ＋0.9%氯化鈉注射液250 mL 靜脈滴注，滴注時間不少于90 min，每周治療1 次。兩組患者均以4 周為1 個療程，連續治療3 個療程。

1.3 觀察指標與療效判定標準

觀察指標：采集患者治療前1 d、治療后1 d 空腹靜脈血各3 mL，加入含有乙二胺四乙酸二鈉的抗凝管中，采用EP －10B 型臺式多功能離心機（德國Eppendorf公司）離心（轉速為 3 000 r ／ min，離心半徑為 10 cm）15 min，分離得血清樣本。采用BX－3010 型全自動生化分析儀（日本希森美康公司）檢測血清肌酐（SCr）、血清尿素氮（BUN）水平。采用酶聯免疫吸附試驗檢測急性腎功能損傷標志物［中性粒細胞明膠酶相關脂質運載蛋白（NGAL）、腎損傷分子 1（KIM －1）］和免疫球蛋白［免疫球蛋白 A（IgA）、免疫球蛋白 G（IgG）、免疫球蛋白 M（IgM）］的水平，檢測儀器為Varioskan LUX 型多功能酶標儀（美國賽默飛公司），檢測試劑盒由廣州達安基因股份有限公司提供。

療效判定［9］：顯效，各項表觀癥狀減退至消失，腎功能各項指標改善至正常范圍，24 小時尿蛋白定量（24 hpro）水平下降幅度超過50%；有效，各項表觀癥狀明顯改善，腎功能指標顯著改善，24 hpro 水平下降幅度為20% ～50%；無效，各項表觀癥狀、腎功能指標均無改善。總有效＝顯效＋有效。

不良反應：統計患者治療期間的不良反應發生情況，包括惡心嘔吐、頭暈頭痛、心悸胸悶、皮疹。

1.4 統計學處理

2 結果

觀察組未嚴格執行治療方案2 例、自愿退出1 例，對照組失訪1 例、自愿退出1 例，均予以剔除。結果見表2 至表 6。

表2 兩組患者臨床療效比較［例（%）］Tab.2 Comparison of clinical efficacy between the two groups［case（%）］

表6 兩組患者不良反應發生情況比較［例（%）］Tab.6 Comparison of incidence of adverse reactions between the two groups［case（%）］

3 討論

部分腎病綜合征患者并發急性腎功能損傷，出現蛋白尿增多現象，這會加重對腎小球濾過膜的沖擊與損傷［10］。他克莫司為鈣神經磷酸酶抑制劑，通過抑制機體鈣調磷酸酶的活性，并與胞漿結合蛋白組成復合體，進而抑制T 細胞活化因子，影響樹突細胞的抗原傳遞功能，發揮強效免疫抑制作用。但常規治療方案聯合免疫抑制劑治療腎病綜合征療效欠佳，患者長時間服藥的順應性和耐受性降低，不良反應嚴重，且停藥后易復發［10］。

表3 兩組患者腎功能指標水平比較（）Tab.3 Comparison of renal function indexes between the two groups（）

表3 兩組患者腎功能指標水平比較（）Tab.3 Comparison of renal function indexes between the two groups（）

注：與本組治療前比較，*P ＜ 0.05。表 4 和表 5 同。Note：Compared with those before treatment，* P ＜ 0.05， as well as Tab.4 and Tab.5.

組別24 hpro（mg／24 h） BUN（mmol／L） SCr（μmol／L）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后觀察組對照組t 值P 值871.39±149.28 877.93±155.43 0.230 0.818 197.37±21.09*221.09±25.38*5.446 0.000 14.21±3.34 14.89±3.27 1.103 0.272 6.25±1.90*8.31±2.03*5.616 0.000 188.32±19.70 185.95±20.14 0.638 0.525 102.29±11.80*113.31±12.43*4.996 0.000

表4 兩組患者KIM－1 和NGAL 水平比較（）Tab.4 Comparison of KIM －1 and NGAL levels between the two groups（）

表4 兩組患者KIM－1 和NGAL 水平比較（）Tab.4 Comparison of KIM －1 and NGAL levels between the two groups（）

組別KIM －1（pg／L） NGAL（ng／L）觀察組對照組t 值P 值治療前387.27 ±41.14 380.94 ±40.84 0.823 0.412治療后148.63 ±20.83*161.40 ±23.15*3.059 0.003治療前1 059.22 ± 141.71 1 067.32 ± 143.23 0.305 0.761治療后327.90 ±45.12*362.32 ±47.25*3.994 0.000

表5 兩組患者免疫球蛋白水平比較（，mg ／L）Tab.5 Comparison of immunoglobulin levels between the two groups（，mg ／L）

表5 兩組患者免疫球蛋白水平比較（，mg ／L）Tab.5 Comparison of immunoglobulin levels between the two groups（，mg ／L）

組別IgA IgG IgM觀察組對照組t 值P 值治療前1.32 ±0.48 1.39 ±0.50 0.766 0.445治療后2.49 ±0.79*2.09 ±0.71*2.857 0.005治療前4.91 ±1.04 5.02 ±1.17 0.533 0.595治療后11.25 ±2.90*9.71 ±2.63*2.984 0.003治療前0.72 ±0.20 0.75 ±0.23 0.746 0.457治療后2.19 ±0.53*1.81 ±0.51*3.918 0.000

本研究結果顯示，相較于對照組，觀察組患者的臨床療效顯著提升，表明利妥昔單抗治療青少年腎病綜合征伴腎功能損傷的療效較好。這是因為腎病綜合征的發病原因為機體出現免疫損傷，T 淋巴細胞活化并表達共刺激分子和細胞因子，介導非抗體依賴的自身免疫損傷，T 淋巴細胞和B 淋巴細胞通過復雜的相互作用機制參與腎病綜合征的發病［11］。利妥昔單抗為人鼠嵌合型單克隆抗體，可特異性結合B 淋巴細胞表面的CD20抗原，形成一種新的復合體，誘導B 淋巴細胞凋亡。另外，利妥昔單抗還可通過抗體及補體介導的細胞毒性作用耗竭機體損傷的B 淋巴細胞，從而減少自身抗體及免疫復合物的產生，抑制機體的T 淋巴細胞免疫活化產生的細胞因子對腎臟的免疫損傷［12］。利妥昔單抗除對腎病綜合征發揮免疫學作用外，還可調節腎小球足細胞的功能，防止足細胞肌動蛋白細胞骨架的破壞和足細胞凋亡，穩定足細胞的結構及功能，減少對腎功能的損傷［13］。觀察組聯合利妥昔單抗治療，患者的臨床療效進一步提升，24 hpro，BUN，SCr 等腎功能指標水平均顯著改善。

NGAL 和KIM－1 均為患者急性腎功能損傷的早期標志物［14］。其中，NGAL 最初是激活中性粒細胞中的一種小分子量分泌性蛋白，是診斷急性腎功能損傷的有效生物學標志物。KIM－1 是腎臟近曲小管上皮細胞的一種跨膜糖蛋白，屬免疫球蛋白基因超家族，是反映機體腎功能變化的重要細胞因子［15］。本研究中，觀察組治療后患者的NGAL 和KIM－1 水平均顯著低于對照組，表明利妥昔單抗聯用他克莫司能進一步改善腎功能，逆轉急性腎功能損傷狀態。在免疫學功能指標比較中，觀察組患者的IgA，IgG，IgM 水平均顯著高于對照組，表明利妥昔單抗可逆轉機體的免疫損傷，增強免疫力［11］。利妥昔單抗為單克隆抗體類藥物，不會對機體的其他正常組織或細胞產生刺激或損傷。觀察組不良反應未顯著增加，提示安全性良好。

綜上所述，利妥昔單抗聯合他克莫司治療青少年腎病綜合征伴腎功能損傷療效較好，能改善患者的腎功能指標，降低NGAL 和KIM－1 等急性腎功能損傷早期標志物水平，增強免疫功能，且治療安全性良好。