中性粒細胞-淋巴細胞比率對卒中相關性肺炎的預測

陳 愉，沈淑英，顧 崢

（1.江蘇省蘇州第九人民醫院急診重癥科，蘇州215200；2.江蘇省蘇州第九人民醫院神經外科，蘇州215200）

卒中相關性肺炎（stroke-associated pneumonia，SAP）是腦卒中后常見的并發癥，影響了7%～38%的卒中患者[1-3]。SAP可使腦卒中患者預后惡化，延長患者住院時間，加重殘疾程度甚至發生死亡[3-5]。但對SAP的預防卻沒有較大的進展[6]。雖然動物實驗顯示預防性抗生素使用可降低SAP的發生率，但臨床實驗結果尚不明確[5]。現已發現許多SAP的風險因素，包括年齡、腦卒中嚴重性、吞咽困難、呼吸機使用、糖尿病等[7-8]，且已建立數個臨床預測模型用于確定SAP高風險患者[9-11]。但由于SAP的臨床表現多為非典型且相對模糊，胸片和痰培養的低敏感性也影響著SAP的準確診斷[12]。因此，需要一個更客觀和更容易獲得的預測指標。中性粒細胞-淋巴細胞比率（neutrophil-to-lymphocyte ratio，NLR）是系統炎癥和感染的標志指標，作為細菌感染的預測因子，顯示出優于傳統炎癥標記物的預測價值[13]。此外，NLR對肺炎顯示了良好的預測能力[14]。本研究中，旨在評估NLR與急性缺血性腦卒中患者SAP的關系。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2018年1月至2019年12月蘇州第九人民醫院神經內科住院的急性腦卒中患者658例，男性340例，女性318例，年齡65～87歲。其中56例發生SAP（SAP組）（均為出現卒中癥狀7 d內），余602例為非SAP組。按第四屆全國腦血管學術會議制訂的診斷標準，所有患者在發病24 h內均進行了腦磁共振成像、磁共振血管造影術、超聲心動圖和實驗室檢查，確診為缺血性腦卒中，同時行血常規、胸部X線平片或胸部CT等檢查。此外，NLR易受到系統性炎癥的嚴重影響，故排除了滿足下列條件的參與者：患者沒有血細胞計數數據，有癌癥、血液疾病或使用免疫抑制劑病史，創傷或手術，嚴重的肝臟或腎臟疾病或入院前2周內的感染病例。

1.2 SAP定義

本研究樣本中的SAP患者，其發現/發生時間限定為患者在卒中后的前7 d。所有的患者均行血常規、胸部X線平片或胸部CT等檢查，并符合《SAP診治中國專家共識》。SAP的診斷標準：卒中發生后胸部影像學檢查發現新出現或進展性肺部浸潤影，同時合并2個以上臨床感染癥狀：1）發熱≥38℃；2）新出現的咳嗽、咳痰或原有呼吸道癥狀加重，伴或不伴胸痛；3）肺實變體征，和（或）濕啰音；4）血常規白細胞≥10×109/L或≤4×109/L，伴或不伴核左移。同時排除某些與肺炎臨床表現相近的疾病如肺結核、肺部腫瘤、非感染性肺間質病、肺水腫、肺不張、肺栓塞等。

1.3 臨床評估

1.3.1 評估內容 對所有可能的危險因素進行評估。其中基線資料部分包括：年齡、性別、高血壓、糖尿病、高脂血癥、房顫、目前吸煙狀況和既往卒中史。臨床資料部分包括：卒中嚴重程度、吞咽困難、溶栓治療的使用和卒中亞型。

1.3.2 評估方法1）卒中嚴重程度：由訓練有素的神經內科醫生使用美國國立衛生院腦卒中量表（NIHSS）[15]評分進行評估，從入院到出院，每天評估卒中嚴重程度。NIHSS評分范圍為0~42分，分數越高，神經功能損傷越嚴重：0~1分：正常或近乎正常；1~4分：輕度卒中/小卒中；5~15分：中度卒中；15~20分：中-重度卒中；21~42分：重度卒中。2）吞咽困難（A2DS2評分）[16]：入院后的第1天進行床邊無器械吞咽測試確定，根據結果對患者進行飲食調整。該評分為0~10分，其中加分項為：年齡≥75歲（+1分），心房纖顫（+1分），吞咽困難（+2分），性別（男性+1分）。3）各種檢查：在入院24 h內進行了12項實驗室檢查，包括測量血糖和血脂等。在EDTA鈣管中收集血細胞樣本后立即離心（2 000 r·min-1，4℃，20 min）。然后，用自動分析儀（x-2100，Sysmex，日本神戶）分析細胞計數。用絕對中性粒細胞計數除以絕對淋巴細胞計數計算得到NLR值。

1.4 預后判定

評估SAP對腦卒中患者臨床結局的影響。統計患者住院時間、NIHSS評分、30 d病死率和ICU住院事件、3個月改良Rankin量表（mRS）評分。其中mRS評價神經功能恢復狀態由經認證的神經內科專家評估，或由訓練有素的護士在指標卒中后3個月進行電話或網絡訪問。評估標準：mRS評分按照神經功能缺損程度進行分級，0級：無神經功能缺損癥狀及體征；1級：有輕度神經功能缺損癥狀，日常生活完全能自理；2級：輕度殘障，日常生活能力基本自理；3級：能行走，但日常生活有時依賴；4級：行走困難，生活完全依賴；5級：長期臥床；6級：死亡。30 d病死率和ICU住院事件主要通過住院期間的醫療記錄來評估。

1.5 研究方法

本研究主要研究路線為SAP和非SAP的單因素和多因素分析，確定NLR為SAP的重要影響因素，進一步探討NLR對SAP患者的診斷評估作用，以SAP患者資料為陽性樣本，以非SAP患者資料為陰性樣本，建立受試者工作特征（ROC）曲線診斷評估模型。次要研究路線為進一步比較分析低、高水平的NLR患者的基線特征差異，最后比較SAP和非SAP的臨床結局，擬作為一個重要資料列示。

1.6 統計學方法

采用SPSS 23.0統計軟件對數據進行分析。計量數據均通過正態性檢驗，以均數±標準差（±s）描述，兩組間的比較為成組t檢驗或校正t檢驗。計數資料以例數及率（%）描述，組間比較采用卡方檢驗或校正卡方檢驗。此外，影響因素的綜合分析為多因素非條件Logistic回歸，采用逐步后退法進行變量的選擇和剔除。診斷評估價值分析為ROC曲線分析。檢驗水準α=0.05。

2 結果

2.1 SAP組和非SAP組患者基線資料比較

與非SAP組相比，SAP組患者年齡較大，并且糖尿病、房顫和吞咽困難發生率較高（P均＜0.05）。與非SAP組相比，SAP組初始NIHSS、A2DS2評分、NLR更高（P均＜0.05）。SAP組患者的NLR高于非SAP組（P＜0.05），見表1。

表1 SAP組和非SAP組患者臨床資料比較

2.2 影響因素的Logistic回歸分析

建立非條件Logistic回歸模型，以SAP狀況為應變量，賦值1=SAP，0=非SAP。以單因素分析P＜0.10的指標/因素為自變量。其中，NLR指標為中性粒細胞和淋巴細胞水平的復合指標，僅保留前者，以消除共線干擾。各連續數值變量，均參考兩組總均值或中值進行分段（分層），轉化成兩分類變量，以提高統計效率并使回歸結果清晰。回歸過程采用逐步后退法，以進行自變量的選擇和剔除，設定α剔除=0.10，α入選=0.05。NLR指標、NIHSS評分、年齡及房顫情況均是SAP的影響因素（P均＜0.05），見表2。

表2 SAP多因素Logistic回歸分析

2.3 ROC分析NLR對SAP的診斷評估

以SAP患者資料為陽性樣本，以非SAP患者資料為陰性樣本，建立ROC曲線診斷評估模型。NLR指標為連續數值性資料，參考臨床實踐劃分成7~10個組段。NIHSS評分則按其分值自成組段（每2分為組段）。經ROC分析結果顯示，NLR、NIHSS和房顫指標具有較高的診斷價值，ROC曲線下面積（AUC）分別為0.730（0.581～0.918）、0.718（0.537～0.959）、0.769（0.669～0.884）。分析結果見表3，ROC曲線見圖1。

表3 ROC分析結果

圖1 NLR、NIHSS評分和房顫指標預測SAP的ROC曲線分析

2.4 低、高NLR患者的資料比較

按ROC所獲閾值將本研究患者分為低、高NLR水平的兩個患者亞組。與低NLR組相比，高NLR組患者年齡較大，有較高的肺炎發生率、吞咽困難發生率初始NIHSS分值，見表4。

表4 低、高NLR患者的資料比較

2.5 不同臨床結局患者的比較。

相比無SAP組，SAP組患者住院時間長、出院時的NIHSS評分高、30 d病死率高、3個月的mRS評分情況，SAP組的重度患者比例高且更頻繁地進入ICU（P均＜0.05），見表5。

表5 SAP組和非SAP組患者結局相關指標比較

3 討論

本研究發現高NLR與急性缺血性腦卒中患者的SAP相關，并與肺炎嚴重程度相關。此外，SAP顯著影響住院期間的臨床結果，以及出院后的預后。

NLR與腦卒中的密切關系有幾種可能的解釋，其一可能是腦卒中后的免疫變化。急性腦卒中后可引起快速短暫的免疫抑制，也稱為卒中后免疫抑制[9，17]，它的特點是通過免疫反應下調，即減少外周血淋巴細胞亞群，導致增加SAP感染的易感性[8，17]。其二可能是腦卒中的嚴重程度可能促使NLR與SAP之間的聯系，既往研究表明NLR與嚴重、大面積腦卒中密切相關[18]。本研究也發現，高NLR組有較高的初始NIHSS評分；而腦卒中嚴重性是SAP公認的重要危險因素。因此，NLR可作為嚴重腦卒中患者易患SAP的標志。

SAP最常發生在患者卒中后的第一個7 d，超過一半的SAP事件發生在前2~3 d[19]。研究顯示：從癥狀出現起的中位就診時間為9（2.5~26）h，94%的參與者在72 h內接受評估[19]。因此，盡管我們排除了入院前檢測到的肺炎事件，但NLR的升高可能表明SAP相關的未被檢測但已經確定的炎癥過程。因此，高NLR可能成為SAP發生的高風險因素的替代標志指標。

在以前的研究中，無論是在住院期間還是出院后，SAP患者的預后都比那些非SAP患者差。SAP并發癥和康復延遲可能導致恢復較差；由SAP引起的免疫抑制也可能增大腦卒中的病變并使臨床結果惡化[20]。發熱、低氧血癥、低血壓或伴有SAP的低血壓可能對這些患者的不良預后產生額外的影響[1]。

本研究設計為單中心的回顧性研究。雖然評估的樣本量相對較大，但仍存在選擇偏倚的可能性，在將研究結果推廣到臨床領域時應謹慎。此外，由于數據收集系統而導致的數據丟失（如3個月的mRS評分）也可能發生。住院時間和住院時間也可能導致偏見。例如，本研究納入的是7 d內出現癥狀后進行評估的急性缺血性腦卒中患者。但因為SAP主要發生在前2~3 d，所以可能會漏掉一些事件。此外，前7 d出院的患者也可能出現SAP發生率下降，但這些偏差一般在可接受的范圍內：在目前的研究中，約9%的患者發生了SAP事件，這與之前的研究報道[11-14，17-21]的發生率相似。當然，還有一個偏倚可能需要考慮：影響機械通氣的因素。在本研究臨床觀測中，曾發現有1%患者氣管插管，其中只有5例在發生SAP事件前使用了機械呼吸機。因此，由機械呼吸機造成的誤差可能并非太大。