浸泡法治療卡培他濱相關性手足綜合征臨床研究

陳子佳 張中濤 王理槐 孫銀輝

卡培他濱是一種新型氟尿嘧啶抗腫瘤藥物，是細胞周期特異性藥物，在肝臟中經羧基酯酶轉化，經胞苷脫苷酶作用，最終在腫瘤中轉化為5-Fu發揮作用。多用于晚期乳腺癌及結直腸癌治療，在晚期腸癌中，一線治療有效率達26%[1]。然而，口服卡培他濱后出現手足綜合征(hand-foot syndrome,HFS)發生率較高，表現為手足麻木、疼痛、脫屑、紅腫、水皰、脫皮、感覺異常等。嚴重的手足綜合征不僅影響患者生活質量，更可能影響對原發病的治療。因此，應加強用藥不良反應觀察并及時干預，從而提高用藥依從性。隨著中醫的不斷發展，中藥在治療腫瘤放化療不良反應中發揮了優勢作用，在西醫治療中起到了配合與補充作用。中醫認為，腫瘤的發生與陽虛密切相關，真陽不足，無法發揮溫煦作用，氣血難以正常運行，從而痰瘀互結，形成積聚[2]。同時，卡培他濱作為化療藥物，致人體邪氣盛實，進一步損傷人體陽氣，氣血津液無法到達四末，最終發展為HFS。臨床中，通過中藥外用浸泡治療卡培他濱相關HFS取得一定療效，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2019年10月至2021年1月湖南中醫藥大學第一附屬醫院門診或住院部收治口服卡培他濱過程中出現HFS患者40例,采用自身前后對照法。其中因患者依從性差、中途更改、停用藥物、病情惡化等因素脫落病例3例，共37例進行統計分析。男28例，女12例；年齡35～75歲，中位年齡(63±4.42)歲；其中乳腺癌7例，結腸癌12例，直腸癌12例，胃癌6例；病程10～62 d，中位病程(33±6.71)d。本研究經醫院倫理委員會批準通過，患者簽署知情同意書。

1.2 診斷標準 口服卡培他濱后出現的手足熱、痛、紅斑、腫脹、麻木、發黑，嚴重者可出現劇烈疼痛、脫屑、潰瘍、腐爛[3]。按照美國國立癌癥研究所(national cancer institute,NCI)分級標準[4]，手足綜合征分為三級。一級：輕微的皮膚改變或皮炎伴感覺異常，但不影響日常活動；二級：皮膚改變如前，伴疼痛，輕度影響日常活動，皮膚表面完整；三級：潰瘍性皮炎或皮膚改變伴劇烈疼痛，嚴重影響日常活動，具有明顯的組織破壞(如脫屑、水皰、出血、水腫)。

1.3 納入標準 (1)經病理學診斷為惡性腫瘤；(2)均在行卡培他濱單藥或以卡培他濱為主要的化療；(3)符合HFS診斷標準；(4)卡氏評分>60分；(5)無藥物濫用史，期間無止痛藥物等使用；(6)同意參加實驗并簽署知情同意書。

1.4 排除標準 (1)手足部本身有外傷、存在與本病無關疾患致皮膚破損者；(2)伴精神疾病或認知障礙者；(3)對卡培他濱無法耐受或用藥禁忌者；(4)有中藥藥物過敏史；(5)伴嚴重心、肝、腎、腦功能疾患。

1.5 治療方法

1.5.1 一般治療:予以卡培他濱相關化療，卡培他濱片(上海羅氏藥業有公司，規格：0.5 g/片)。

1.5.2 HFS治療:予以中藥浸泡，方用陽和湯加減，以溫陽補血，散寒通滯，具體方藥：熟地黃30 g，鹿角膠9 g，麻黃3 g，白芥子6 g，肉桂3 g，甘草3 g，炮姜炭3 g，當歸10 g，桂枝10 g，全蝎5 g，蜈蚣2條。將手/足患部早晚2次浸泡于中藥湯劑中15 min，每次取中藥湯劑200 ml，加入1 500 ml熱水，水溫控制在40℃～45℃，連續使用14 d，中間避免使用尿素軟膏、維生素B6、皮質類固醇激素、COX-2等干擾性藥物。期間注意手足保暖，減少摩擦，避免刺激。7 d為1個療程，共治療2個療程。

1.6 觀察指標

1.6.1 治療前后HFS中醫證候評分：行中醫證候療效等級評價：參考李志明等[5]對HFS癥狀(手足麻木感、紅斑、干燥脫屑、腫脹、瘙癢、灼熱感)按照輕度、中度、重度進行評分，具體：無0分、輕微2分、中等4分、嚴重6分、極重度8分，詳細記錄治療前后各癥狀積分及總積分。然后行癥狀等級療效評價，參照《中藥新藥臨床研究指導原則》中的“行為狀況評分標準”。治愈：臨床癥狀完全/部分消失；明顯改善：治療后總積分下降>2/3；部分改善：治療后總積分下降1/3～2/3；輕度改善：治療后總積分下降<1/3；無效：治療后總積分無變化或上降。

1.6.2 生活質量評分：按卡氏評分法(KPS)進行評估。

1.6.3 疼痛NRS評分：無痛為0分，劇烈疼痛為10分，分數越高，表明疼痛越劇烈；進行皮膚病生活質量指數(dermatology life quality index, DLQI)量表比較治療前后生活質量變化。

1.6.4 卡氏評分為百分法：得分越高表明健康狀況越好。>80分為生活自理級，50～80分為生活半自理級，<50分為生活需他人幫助。當KPS評分<60分時，許多抗腫瘤治療無法開展。

1.6.5 不良反應及用藥安全性評價。

2 結果

2.1 治療前后中醫證候評分比較 陽和湯加減方浸泡2個療程后，患者手足麻木、灼熱、干燥、腫脹、干燥、瘙癢、紅斑等各癥狀有明顯好轉，治療前后比較，差異有統計學意義(P<0.05)。對比證候積分，治療前后效果明顯，總證候積分降低，差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 治療前后中醫證候積分變化比較 n=37,分，

2.2 療效等級評價 37例患者治療前后，行癥狀等級療效評價，治愈27.02%(10/37)，明顯改善10.81%(4/37)，部分改善48.64%(18/37)，無效13.51%(5/37)，總有效率達86.48%(32/37)。

2.3 治療前后KPS評分比較 患者治療前KPS評分(71.65±4.28)分，治療后KPS評分(84.57±5.17)分，差異有統計學意義(P<0.05)。

2.4 治療前后NRS評分、DLQI比較 患者治療前、后NRS、DLQI評分比較，差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 治療前后NRS、DLQI比較

2.5 不良反應及用藥安全性評價 患者治療期間均未發生水皰、瘙癢、潰爛、丘疹等過敏反應，嚴重骨髓抑制，藥物性肝損傷，惡心嘔吐等不良反應。

3 討論

HFS病理主要表現是基底角質細胞空泡變性，皮膚血管周圍淋巴細胞浸潤，角質細胞凋亡和皮膚水腫。目前對于HFS西醫發病機制尚不明確，大致有3種觀點[6]，第1種其發生發展可能與手足血管的炎性反應具有相關性；第2種認為卡培他濱的代謝通過手足小汗腺排出，在代謝過程中藥物蓄積指(趾)，可能引起手足綜合征；第3種理論認為由于機械壓力(如日常生活勞動、行走等)對局部小血管產生損傷。

在西醫治療中，通常將塞來昔布與維生素B6合用來治療卡培他濱所致手足綜合征，但不容忽視的是，其臨床療效不確定，且塞來昔布存在心血管和胃腸道風險，因此臨床使用需要評估患者的心臟功能及胃腸道功能[7]。維生素E能對抗自由基的過氧化作用，一定程度能保護皮膚、抗衰老，臨床中預防用藥功效較為明顯[8]，然而長期服用可引起惡心、嘔吐等不良反應；在唐志敏等[9]用阿司匹林配合尿素軟膏防治卡培他濱致手足綜合征中，結果顯示相對于常規護理，HFS發生率、嚴重程度、發生時間等并沒有明顯改善。

中醫認為，口服卡培他濱化療藥物所引發的HFS，是在腫瘤患者正氣虧損基礎下，化療藥物損傷人體氣血陰陽，稟賦不耐，藥毒內侵，五臟六腑功能失調所致,久之耗傷正氣，邪毒留戀，發為手足部皮膚改變[9]。因此根據藥毒發展不同階段，中和、緩和、分解藥物毒素，抑制其吸收，延緩其擴散，解除體內或體表的毒素，截斷對機體的毒害[10,11]。以求臟腑安，陰陽平，氣血和。同時，對于此類化療藥所致的皮膚相關性疾病，應充分發揮中醫特色優勢，利用中藥浸泡，從體表給藥，經皮膚黏膜吸收，藥直達病所[12]，避免了經消化道吸收帶來的一些不良反應，簡單經濟無毒，安全性更高，同時提高患者機體耐受力。

本研究以陽和湯加減方進行浸泡，以溫陽補血，散寒通滯，化痰通絡。本方以熟地黃、鹿角膠為君藥，方中重用熟地黃，陰中求陽，滋陰補血，填精益髓，配伍血肉有情之鹿角膠，補腎助陽，益精養血，二者合用溫陽養血，以治其本。加用肉桂、炮姜炭、當歸為臣藥，溫通經脈，散寒通絡，養血補血。佐用少量麻黃，宣通經絡，與溫和藥配伍開腠理；白芥子除皮里膜外之痰，兩者合用既能散寒凝，引陽外達，通行周身，又能防熟地黃、鹿角膠滋膩太過。同時加入蟲類藥全蝎、蜈蚣，全蝎走而不守，蜈蚣走竄力最速，兩者能搜剔經絡，同時引諸藥直達病所。最后入甘草為使藥，解毒調和諸藥。

盡管口服卡培他濱后引發的HFS并不致命，但嚴重影響了患者生活質量，加重患者心理負擔，在周香珍等[13]報道的多西他賽與卡培他濱合用引發甲毒性病例中，以甲變化為突出特點，不伴手足發紅、脫屑等改變，雖都出現在手足部位，易誤認為手足綜合征，因此在臨床中應加以區分鑒別。腫瘤患者使用抗腫瘤藥物過程中，還會出現免疫介導的皮膚不良反應，色素沉著、丘疹、藥疹、彌漫性紅斑、剝脫性皮炎、光敏性反應等[14]，在今后治療中都提示我們不僅關注原發病治療，也不能忽略不良反應的出現，從心理到生理對患者進行關懷與關注。

本研究表明，在口服卡培他濱后出現HFS，發揮中醫優勢，運用自擬益氣解毒方進行浸泡，能夠提高患者KPS評分，明顯改善患者中醫證候，治療后行癥狀等級療效評價，有效率明顯提高，有利于控制患者HFS病情，提高患者生活質量，臨床療效肯定。在今后研究中應進一步擴大樣本量；同時缺少客觀指標評價，今后可納入客觀指標評價標準，行中西不同治療手段對照研究，進行臨床效果評估。同時延長觀察及治療時間，加強后期隨訪觀察。