卒中相關性肺炎預測量表及風險模型的研究進展

李圣娟，鄭冬香

目前中國腦卒中作為一種高病發率、高死亡率和高致殘率的疾病每年確診的病人約為200萬人，每年死于腦卒中者約為110余萬人[1]。卒中相關性肺炎(stroke-associated pneumonia,SAP)在2003年由德國的Hilker等[2]提出，近年來國外流行病學數據顯示SAP的發病率為7%～38%[3-7]。國內的研究表明SAP的發生率約為11.4%，SAP使卒中病人的30 d病死率增高3倍[8]，同時1年[5]和3年死亡風險都呈上升趨勢[7]。SAP通常發生于卒中后2～7 d，因此SAP防治的關鍵在于篩查及早診早治。在大數據背景下國內外學者針對SAP建立了多種預測評分量表，生物標志物、機器學習方法等逐漸被應用于預測SAP的發生。本文對當前SAP評分量表以及風險預測模型應用現狀和存在問題進行總結和比較分析，以期為深入開展SAP的早期護理干預提供借鑒，改善病人預后、減輕家庭經濟負擔、合理調配醫療資源。

1 SAP預測量表概述

為了提高預測SAP風險的能力,進行有效的干預,在結合SAP危險因素研究的基礎上,學者通過量表的形式建立了多種評分系統。

1.1 Kwon評分 2006年，Kwon等[9]最早提出并制訂了有關SAP的預測評分量表，該量表相對比較簡單、快捷、易操作。研究表明，此量表在國人上驗證的預測ROC曲線下面積(area under curve,AUC)為0.863，預測SAP發生的風險平均準確度達83.6%[10-11]。另一方面，由于該量表未將意識水平和卒中發生的部位等納入，在檢出急性腦卒中后發生肺炎的能力有一定的局限性，但對排除急性腦卒中后發生肺炎的能力較強。

1.2 急性缺血性腦卒中相關肺炎風險(A2DS2)評分 2012年，Hoffmann等[12]對德國15 335例卒中病人收集臨床資料并研究了這些病人中發生肺炎獨立危險因素作為評分項目后所制定的一種預測SAP發生風險的臨床量表。任曉燕等[13]研究發現A2DS2評分可無差別地預測前循環和后循環缺血性卒中病人的SAP，其最佳截斷值均為5分。一項關于A2DS2的Mate分析[14]結果與此類似，認為A2DS2量表的最優截斷值在多數研究中為5，而在個別研究中為4。截斷值可能有助于識別需要加強監測或開始預防性抗生素治療的高風險病人。A2DS2量表目前在臨床應用廣泛，鑒別和校準能力均較強，可為急性缺血性卒中(acute ischemic stroke，AIS)病人進行危險分層，開展預防性治療。

1.3 急性缺血性卒中相關性肺炎評分(Acute Ischemic Stroke associated Pneumonia Score,AIS-APS) 2013年，Ji等[6]團隊基于中國國家卒中登記數據庫(CNSR)編制了AIS-APS評分。杜慶霞等[15]的前瞻性、連續性隊列的研究中運用AIS-APS量表為急性缺血性卒中病人評分，結果顯示AIS-APS評分操作性強，具備較高的信效度，可對急性缺血性卒中病人進行早期而全面的風險評估。但該量表涵蓋內容繁雜，牛津郡社區卒中項目(Oxfordshire Community Stroke Project,OCSP)[16]制定的AIS的亞型分類對護士及其他護理人員來說評分相對不易，容易出現偏差，未來可針對該量表對相關人員展開培訓。

除上述工具外，Zhang等[17]在2021年發表的研究中首次針對接受血管內治療的病人發生SAP的風險開發和驗證了SDL指數評分量表，結果顯示該指數具有良好的有效性、簡單性和成本效益。其他預測評分量表還包括急性缺血性腦卒中預防性抗菌治療量表(Preventive Antibacterial Therapy in Acute Ischemic Stroke，PANTHERIS評分)[18]；基于整數的肺炎評分量表(ISAN)評分[19]；急性出血性腦卒中相關肺炎預測評分(ICH-APS)評分[20]；PLAN評分(院前合并癥、意識水平、年齡和神經功能缺損)[21]；ACDD4量表(年齡、充血性心力衰竭、構音障礙、吞咽困難)[22]；Chumbler評分(年齡、吞咽障礙、既往肺炎以及是否出現跌倒)[23]以及牛佳[24]所建立的SAP的早期預警評分等。

2 不同SAP預測量表的比較

目前，哪種評分量表能更準確地預測SAP的發生尚無統一的意見，不同國家和種族的專家學者對臨床應用較為廣泛的量表進行了比較研究。

2.1 國外SAP預測量表比較研究 2016年，Helmy等[25]對A2DS2、AIS-APS和PAN-THERIS 3種評估量表預測SAP的效度進行了分析，3種評分系統的AUC分別為0.847，0.798，0.715，說明A2DS2評分對SAP的預測效果較好，但樣本量較少只有70例。同年，Kishore等[26]發表的1篇系統評價對9個評分量表進行了綜合評價和分析，表示各個風險評分量表在臨床護理或研究中預測SAP發生的作用仍不確定，當前還沒有研究從臨床醫生的行為或臨床相關結果來調查量表的有效性，我們需要在前瞻性隊列中進行進一步的研究。2018年Elena等[27]一項多中心前瞻性的研究對ISAN、A2DS2和AIS-APS評分做了比較，結果表示AUC分別為0.83，0.80，0.82，AIS-APS評分的特異性高達92.8%，該研究推薦使用AIS-APS評分用于未來的臨床試驗研究。

2.2 國內APS預測量表比較研究 在我國的相關研究中2018年單曄等[28]研究發現：A2DS2評分、早期預警評分、Kwon評分量表、PANTHERIS量表、AIS-APS評分對缺血性腦卒中病人預測AUC分別為0.776，0.734，0.698，0.818，0.829，結果顯示AIS-APS評分總體預測能力較好，A2DS2評分的特異性(90.5%)較高而敏感性(58.5%)較低，體現出該量表對篩選未患SAP人群的準確率較高，使用人員可根據不同的情況選擇適合的量表。王娜等[29]選取了338例在急診住院的缺血性腦卒中病人，就PANTHERIS評分、ISAN評分、AIS-APS評分以及A2DS2評分預測效果進行對比研究，結果顯示4個評分預測SAP的發生的效果無明顯差異。但因為AIS-APS評分計算繁瑣，急診的醫務人員需要盡快篩查病人發生SAP的風險，故該研究建議使用計算相對簡單的A2DS2和ISAN評分。隨后，在張亞蓬等[30]研究中將A2DS2評分與AIS-APS評分進行比較，AIS-APS評分顯示出極佳的區分能力(AUC=0.874)，臨床應用價值更高。這與羅小娜等[31]的研究報道類似。

3 生物學標志物與量表相結合的應用

近年來，隨著研究的不斷深入國內外研究者發現生物標志物與卒中相關性肺炎發生之間相關性，通過不同時段檢測各項生物標志物的動態變化結合相關量表可以提高預測SAP發生的靈敏度和特異度。

白細胞介素-6(IL-6)是臨床上比較容易獲得的炎癥反應介質，并會在急性腦缺血后數小時內顯著升高。Kwan等[32]研究表明：IL-6可以獨立預測SAP發生，隨著IL-6升高，病人死亡率及預后不佳的風險也會增加。2020年Yang等[33]通過單中心回顧性病例研究，利用血清IL-6濃度聯合A2DS2評分可用于神經內科卒中病人SAP的篩查，且IL-6檢測的成本較低，以后適合在臨床推廣并增加樣本量來進一步研究。陳云等[34]在2020年發表的1篇研究中首次將中性粒細胞/淋巴細胞比值(neutrophil-to-lymphocyte ratio,NLR)增加到A2SD2評分中，它作為細菌感染的預測指標顯示出比傳統炎癥標志物更好的預測價值[35]。由此形成的A2DS2-NLR模型1評分系統為預防性使用抗生素的時間提供了進一步參考。杜合賓等[36]以A2DS2評分聯合降鈣素原(procalcitonin，PCT)、C反應蛋白(C-reactive protein，CRP)探究了其預測SAP的效果，結果顯示A2DS2評分、PCT、CRP獨立預測SAP的曲線下面積分別為0.811，0.825，0.804。三者聯合預測SAP的ROC曲線下面積高達0.910，其敏感性高達92.4%，特異性提升至84.9%。因此，聯合應用顯著優于單一指標預測。這與先前Lu等[37-38]報道的研究結論類似。張淑霞等[39]收集了24 h內入院的57例腦卒中病人的資料，據病人入院時缺血性腦卒中及自發性腦出血的情況利用串聯實驗和并聯實驗分析CD4+T淋巴細胞計數分別對其進行AIS-APS及ICH-APS評分。結果表明，相較于單一的使用AIS-APS和ICH-APS量表，與CD4+T淋巴細胞相結合可以使排除SAP不發生的能力提高更多，可及早地發現危險因素，篩選高危人群。與此同時張洪波等[40]的研究發現SAP病人的PCT水平相較于非SAP病人明顯增高，當AIS-APS評分≥14分，PCT≥0.25 μg/L時應用抗生素，可明顯減少抗生素使用時間及費用。朱剛等[41]的研究在PCT的基礎增加了超敏C反應蛋白(hypersensitive C-reactive protein，Hs-CRP)這一血清學指標，研究結果顯示SAP組較對照組血清Hs-CRP水平升高，但差異不大，可作為血清學指標輔助PCT用于SAP的早期識別，指導臨床實踐人員對SAP病人進行分層診治。

綜上所述，生物學標志物結合預測評分量表可提高預測效果，是未來研究的熱點方向。

4 SAP風險預測模型構建的方法

風險預測模型是指根據多個預測因子來估計特定個體當前患有某病或將來發生某一事件的風險概率，同時按照發生風險的大小進行分層次、針對性的干預。目前大部分研究采用Logistic回歸和COX回歸的統計學方法分析結局事件的獨立影響因素，并根據每個獨立影響因素的回歸系數建立模型[42]。

4.1 卒中相關性肺炎列線圖模型 列線圖模型基于病人相關臨床資料，將復雜的Logistic回歸分析的結果轉變為可視化的圖形，根據總分得出疾病發生的風險或生存概率，常被應用于心血管等領域[43]。近年來被引入SAP發生風險的預測，為臨床強化SAP診斷效能、采取相應預防措施與合理使用抗菌藥物提供了參考依據。

2019年，Huang等[44]采用回顧性研究方法從1 344例病人中提取了983例符合條件的AIS病人，其中120例病人(12.2%)被診斷患有SAP。采用Logistic多因素回歸分析納入年齡、NIHSS評分、是否有鼻胃管置入、是否有機械通氣、心房顫動、白細胞計數和纖維蛋白原數值7項危險因素。訓練和驗證隊列中SAP列線圖的AUC分別為0.845[95%CI(0.814,0.872)]和0.897[95%CI(0.860,0.927)]，報告中的校準圖顯示擬合優度良好，表明該列線圖具有良好的判別能力。

2020年，Lan等[45]將257例在發病后7 d內入院的AIS 病人納入研究，其中有38例(64.4%)病人出現了肺部感染，研究發現較高的NLR值、較高的NIHSS評分和吞咽困難是發生感染的相關危險因素。該團隊首次將NLR值納入構建列線圖模型中，結果顯示一致性指數(index of concordance，C-index)為0.821±0.030，截斷值為0.176 8，靈敏度和特異性分別為78.0%和72.3%，表明該列線圖可以根據不同病人的不同情況單獨預測腦卒中后的感染風險。

2021年，王秋義等[46]通過采用單因素和Logistic回歸多因素分析了257例AIS病人SAP發生的影響因素,篩選出年齡≥65歲、吞咽困難、意識障礙、糖尿病、鼻飼治療、預防性使用抗生素、預防性使用胃黏膜保護劑及入院NIHSS評分≥10分這8項獨立危險因素并建立了列線圖預測模型。最后的C-index指數為0.860[95%CI(0.829,0.891)]，表明該模型具有較好的精準度和區分度。文中學者建議醫務人員應及早采集腦卒中病人痰標本進行實驗室病原學檢查，以此提高SAP診斷的準確性。

4.2 SAP機器學習算法 機器學習算法作為人工智能的分支，是指智能體通過模擬或實現人類的學習行為從海量數據中提取與任務相關的重要特征并自動對模型進行調整，由此獲取新的知識或技能以適應不斷變化的環境[47]。機器學習分為監督式學習、無監督式學習以及介于兩者之間的強化學習3種類型。監督式學習包括支持向量機(support vector machine，SVM)、隨機森林(random forest,RF)、決策樹、邏輯性回歸(logistic regression，LR)、極端梯度上升法(extreme gradient boosting，XGBoost)和深度神經網絡(Deep Neural Networks，DNN)等；無監督學習通常是對數據本身的模式識別與分類，常用的算法包括K均值聚類、分層聚類和主成分分析等。強化學習是指在應用與動態環境互動時提供“獎勵”和“懲罰”，自發地探索所需要的數據。目前國內外研究中應用于SAP預測模型構建的機器學習算法大多屬于監督學習。

2019年，GE等[48]使用LR，SVM，XGBoost 3種經典方法和多層感知器(MLP)和門控循環單元(GRU)2種深度神經網絡方法對13 930例AIS病人的數據進行了分析比較。結果表明，門控循環單元模型對SAP的預測性能最佳，預測7 d內SAP發生率AUC值為0.928，靈敏度為90%，特異度為85%；預測14 d內SAP發生率時AUC值為0.905，靈敏度為90%，特異度為82%。該模型能更深刻地理解當前數據背后的臨床意義,更好地擬合數據，進一步提高模型的可解釋性和性能。當前的模型尚未將OCSP分型納入研究，未來可考慮將該風險因素加入模型中以進一步提高預測性能。

2020年，Li等[49]通過回顧性分析3 160例AIS病人，分別基于LR，SVM，RF，XGBoost和DNN構建了風險預測模型，同時還與ISAN評分和PNA評分進行了比較，該研究中的XGBoost的AUC值為0.841，靈敏度為81.0%，特異度為73.3%。該研究證實年齡、性別、入院時NIHSS評分和病前改良Rankin評分(mRS)是SAP的獨立預測因素，表明通過考慮總成本而生成的XGBoost算法可以為腦卒中后的合理管理提供證據，改善醫療資源的分配，減少護理費用的總成本。同年，羅顥文等[50]采用不同特征選擇技術來構建預測模型，比較XGboost，SVM，RF，MLP，Logistic回歸等模型預測肺部感染的效果，特征選擇主要從特征子集的大小、預測精度以及原始數據類分布這幾個方面著手，以降低計算復雜度，使人們更好地理解機器學習中的數據[51]。結果顯示Lasso回歸可以限制多重共線性帶來的影響，并輸出高風險因素，結合MLP分類算法可提高預測效果，文中還提到血清氯化物的降低可能與肺部感染的發生有間接的關系，該研究為江西地區缺血性腦卒中合并肺部感染精準防控提供了借鑒，具有臨床實踐意義。

2021年3月，Ding等[52]開發了一個結合A2DS2得分和臨床特征的機器學習模型(AN-ADCS2)，用于預測AIS病人SAP的風險。經內外部驗證后，AUC值分別為0.892，0.813，預測效果良好。被AN-ADCS2模型歸為高風險的SAP病人大多會有腦卒中復發率和死亡率的增加，利用機器學習模型，AN-ADCS2模型提供了SAP的個體化風險預測，可作為AIS病人臨床預后的指標。上述研究均證實基于機器學習和列線圖的預測模型有潛力為卒中病人早期預防SAP的發生提供決策指導。不足之處在于大部分預測模型是通過回顧性分析建立的，一些重要指標可能缺失，有些研究樣本太少或模型沒有得到外部驗證。今后可從驗證風險預測模型來進行下一步研究。

5 小結

綜上所述，各個預測評分量表側重點均不相同，結合生物學標志物可以更好地預測SAP的發生。另一方面，機器學習方法所包括的各種算法，已日益成為構建各類疾病風險預測模型有效且可靠的方法，電子病歷系統的普及和結構化病歷數據的廣泛應用也使得在床邊實施復雜的計算機算法逐漸成為現實。當前已有的SAP風險預測模型的驗證以內部驗證居多，外部驗證較少，國內外的研究人員應在使用過程中根據實際應用情況謹慎選擇、改進預測模型。未來我們可利用大數據挖掘技術構建SAP風險等級預測網絡平臺并擴大其使用范圍，積極開展更具前瞻性、多中心、大樣本的研究，以期為臨床工作人員制訂臨床治療方案和護理措施提供科學依據，指導護理計劃的制訂，輔助護士進行臨床決策，促進我國醫療信息化和智能化的發展，從而提高病人生活質量。