玫瑰痤瘡與惡性腫瘤相關性的meta分析*

熊健霞，王 萍，李成媛，陳小利，蔡 濤

(重慶醫科大學附屬第一醫院皮膚科 400016)

玫瑰痤瘡是一種常見的慢性炎癥性皮膚病，其主要特征為累及面中的陣發性潮紅、持續性紅斑，伴或不伴丘疹膿皰的形成[1]。世界各地玫瑰痤瘡的患病率1%～22%[2]，中國患病率約為3.48%[3]。玫瑰痤瘡的發病機制尚未明確，但慢性炎癥和血管功能障礙在玫瑰痤瘡的發生、發展中占重要地位。越來越多證據表明，玫瑰痤瘡可能是系統疾病在面部的特殊表現。近期，相繼報道各種玫瑰痤瘡合并癥，包括心血管疾病[4]、偏頭痛[5]、炎癥性腸病[6]、情緒障礙[7]等。然而玫瑰痤瘡與惡性腫瘤的關系尚未可知，但兩種疾病具有一些共同特點，包括家族聚集性、遺傳易感性及持續存在的慢性炎癥。截至目前，僅有少數研究調查了玫瑰痤瘡患者罹患惡性腫瘤的情況。丹麥進行了全國性隊列研究，結果顯示玫瑰痤瘡可以增加膠質瘤、乳腺癌、肝膽癌和非黑素瘤惡性皮膚癌(nonmelanoma skin cancer，NMSC) 的患病風險，而玫瑰痤瘡患者發生肺癌的風險降低[8]。LI等[9]對美國女護士的隊列研究調查顯示，玫瑰痤瘡僅與甲狀腺癌和皮膚基底細胞癌的患病風險增加有關。關于玫瑰痤瘡是否會增加惡性腫瘤的患病風險仍缺乏系統而全面的評價。為進一步評估玫瑰痤瘡與惡性腫瘤的關系，本研究納入了目前公開發表的關于玫瑰痤瘡合并惡性腫瘤的病例對照研究和隊列研究進行分析，以期指導臨床診療。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索策略

計算機檢索 PubMed、Cochrane library、Web of science、Embase、CNKI數據庫。英文檢索詞為“Rosacea”“Acne Rosacea”“Papulopustular Rosacea”“Tumors”“cancer”“Malignancy”“Neoplasia”，中文檢索詞為“酒渣鼻”“玫瑰痤瘡”“腫瘤”“癌癥”“癌”“肉瘤”。檢索時間從建庫起至2020年11月。

1.2 納入和排除標準

文獻納入標準：(1)研究對象為玫瑰痤瘡患者及普通對照人群，基線時無惡性腫瘤；(2)研究目的為評估玫瑰痤瘡與惡性腫瘤的關系；(3)研究類型為病例對照研究或隊列研究。排除標準：(1)研究類型非病例對照研究或隊列研究；(2)個案、綜述、會議報道；(3)研究數據缺失或無相關數據；(4)非中英文文獻。

1.3 數據提取和偏倚評估

2名研究者對納入的文獻，依據預先制訂好的特征表，進行數據提取，包括：第一作者、發表時間、研究類型、地區、研究人群及風險預估。定量評估包括病例對照研究的比值比(OR)和隊列研究的危險比(HR)，以及95%CI。2名研究者依據紐卡斯爾-渥太華量表(NOS)對納入研究進行偏倚風險評估[10]。

1.4 統計學處理

采用RevMan 5.3統計軟件進行分析。采用χ2檢驗對納入的研究進行異質性檢驗，如果異質性較低(I2≤50%)，選擇固定效應模型，否則選擇隨機效應模型。若各研究結果間存在異質性，采用敏感性分析的方法尋找異質性來源。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 納入研究的特征

依據檢索策略初次共獲得1 174篇相關文獻。采用Endnote X8去除重復文獻410篇，閱讀文章題目和摘要后，去除綜述、會議摘要、個案報道及顯著無相關性的文章共751篇。反復閱讀全文后，去除非病例對照研究或隊列研究2篇，研究對象為同一人群2篇，無法獲取全文2篇。一共有3項病例對照研究[11-13]和4項隊列研究[8-9,14-15]被納入，其中2項研究[13-14]未提供有效數據，故未進行meta分析。文獻特征見表1，文獻篩選流程見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 文獻質量評價

一項病例對照研究[13]未提出玫瑰痤瘡患者納入標準，也未闡明納入病例是否連續，在“病例定義是否充分”及“病例代表性”中被評為高風險。隊列研究[9]是依據相應的國際疾病分類和病歷資料診斷玫瑰痤瘡，在“病例定義是否充分”項目中為不確定。納入的4項隊列研究[8-9,14-15]，對暴露的確定主要依據病歷資料，在“暴露的確定”中都為不清楚。有1項病例對照研究[12]和2項隊列研究[8,14]僅針對惡性腫瘤重要的混雜因素中的2個或者3個進行調整，在“病例和對照或人群的可比性”項目中被判定為不清楚；LI等[9]是針對女護士進行的研究，在“暴露的代表性”中被評為不清楚。見圖2。

表1 納入文獻特征表

第一作者HR/OR(95%CI)惡性腫瘤總體肝膽癌肺癌乳腺癌甲狀腺癌消化道腫瘤惡性黑色素瘤NMSCEGEBERG-HR=1.49(1.12,1.98)HR=0.77(0.68,0.87)HR=1.25(1.15,1.36)HR=1.14(0.74,1.78)-HR=1.41(1.22,1.63)HR=1.99(1.84,2.15)LI---HR=1.03(0.89,1.20)HR=1.59(1.07,2.36)-HR=0.96(0.57,1.62)-EGEBERG--------CHANGHR=1.04(0.98,1.11)HR=1.09(0.92,1.30)HR=1.00(0.82,1.21)HR=1.08(0.94,1.24)HR=1.10(0.85,1.44)HR=0.93(0.66,1.31)HR=1.72(0.61,4.83)HR=1.04(0.63,1.72)WOO--OR=1.54(1.06,2.21)-OR=1.01(0.70,1.38)OR=0.79(0.60,0.78)OR=1.43(0.48,4.22)OR=1.52(0.94,2.46)LONG--OR=0.74(0.44,1.22)OR=5.00(4.02,6.20)-OR=0.91(0.63,1.31)--DUPONT--------

A:病例對照研究風險偏倚圖；B:隊列研究風險偏倚圖。

2.3 玫瑰痤瘡與惡性腫瘤的病例對照研究

納入2項[11-12]病例對照研究，異質性檢驗顯示異質性小(I2=0)，采用固定效應模型。與對照組相比，玫瑰痤瘡患者罹患肺癌的風險并未增加[OR=0.97,95%CI(0.70,1.34),P=0.85],但合并消化道腫瘤的風險會降低[OR=0.91,95%CI(0.83,0.99),P=0.03]。

2.4 玫瑰痤瘡與惡性腫瘤的隊列研究

2.4.1玫瑰痤瘡與內臟器官惡性腫瘤的關系

納入3項隊列研究[8-9,15]，異質性檢驗顯示異質性小(I2=0)，采用固定效應模型。玫瑰痤瘡患者合并乳腺癌的風險大于普通人群[HR=1.08,95%CI(1.00,1.16),P=0.04]，而發生甲狀腺癌的風險與普通人群并無明顯差異[HR=1.06,95%CI(0.84,1.34),P=0.63]。有2項研究[8,15]分析了玫瑰痤瘡與肺癌及肝膽癌的關系，異質性檢驗顯示異質性小(I2=0)，采用固定效應模型。玫瑰痤瘡有降低肺癌發生風險的趨勢[HR=0.92，95%CI(0.84，1.00)，P=0.05]，但對肝膽癌的患病風險影響不大[HR=1.06，95%CI(0.89，1.26)，P=0.52]。

2.4.2玫瑰痤瘡與皮膚惡性腫瘤的關系

納入3項隊列研究[8-9,15]還分析了玫瑰痤瘡患者合并皮膚惡性黑色素瘤(malignant melanoma,MM)的風險，異質性檢驗顯示異質性小(I2=0)，采用固定效應模型。玫瑰痤瘡患者與普通人群發生MM的風險無明顯差異[HR=1.14，95%CI(0.94，1.37)，P=0.18]。有2項研究[8,15]分析玫瑰痤瘡患者罹患NMSC的風險，異質性檢驗顯示異質性小(I2=0)，采用固定效應模型。玫瑰痤瘡患者發生NMSC的風險明顯高于普通對照人群[HR=1.32，95%CI(1.14，1.53)，P<0.05]。

2.5 敏感性分析與發表偏倚分析

本研究各項研究間異質性小，結果穩定，未進行敏感性分析。依據Cochrane 手冊,應當對此次meta分析納入的研究進行發表偏倚的檢測，但共納入7項研究，數量少于10項，故未進行發表偏倚檢測。

3 討 論

玫瑰痤瘡患者持續的炎性反應和表皮較高的活性氧水平，可募集大量的細胞因子和趨化因子(IL-1、IL-6、IL-8、CCL1、CCL2)，誘發免疫細胞浸潤和新生血管形成，從而形成了有利于腫瘤生長的微環境[16-18]。因此，慢性炎癥、免疫功能的紊亂及新生血管形成可能是玫瑰痤瘡與惡性腫瘤共同的病理生理機制。

長期的皮膚炎性反應，會導致患者皮膚屏障受到破壞，降低表皮中具有光保護作用的反式尿刊酸水平，增加了患者對光化學損傷的敏感性，從而增加了皮膚癌的發生風險[18-19]。本研究顯示玫瑰痤瘡與NMSC的患病風險成正比，與MM的關系不大。這可能是因為MM主要與間歇性的紫外線照射相關，而NMSC對紫外線的累積照射量敏感性更大[20]。所以，持續的紫外線照射可能是玫瑰痤瘡與NMSC共同的致病原因。

已有研究證明幽門螺旋桿菌與胃癌密切相關。幽門螺旋桿菌可刺激機體產生大量炎性因子(TNF和IL-8)，誘導補體激活，引起一系列的炎性反應，誘發面部丘疹、膿皰；同時幽門螺旋桿菌通過升高體內一氧化二氮的水平導致面部血管擴張、潮紅[21]。而消化道、神經、表皮及其附屬器都源于外胚層，皮膚和消化道具有共同的起源，在分化過程中，具有相似的分子和酶促途徑[22]。理論上，玫瑰痤瘡患者出現消化道腫瘤的風險會增高，但本研究卻得出了完全相反的結論。筆者猜測，這可能是因為口服抗生素是治療玫瑰痤瘡的重要方式，在抗生素治療玫瑰痤瘡的過程中，對部分幽門螺旋桿菌具有抑制或者殺滅作用，這可能會降低消化道腫瘤的患病風險。本研究并未對抗生素用藥史進行調整，這可能是導致結果偏差的重要原因。但關于玫瑰痤瘡與消化道腫瘤的關系目前也僅僅是猜測，二者是否存在共同的致病途徑，仍需提供更直接、客觀、科學的證據。

乳腺癌與年齡、性別、雌激素水平和家族史密切相關。玫瑰痤瘡也具有類似的特征。本研究結果顯示玫瑰痤瘡患者發生乳腺癌的風險約是普通人群的1.08倍(P=0.04)。在合并乳腺癌的玫瑰痤瘡患者中，約98.95%為紅斑毛細血管擴張型[12]，因為玫瑰痤瘡患者體內的炎性因子(IL-6、IL-1和TNF)可上調雌激素受體水平，激活的雌激素受體可誘發血管擴張劑的釋放，導致血管功能障礙及新生血管形成[23-25]。較高的雌激素受體水平和新生血管恰好是乳腺癌細胞良好的生長發育環境。

此外，有研究提出玫瑰痤瘡患者合并甲狀腺癌、肝膽癌的風險大于普通人群，而可能會降低患肺癌、血液系統惡性腫瘤的風險。但本研究并未得出類似的結果。盡管慢性炎癥與甲狀腺癌、肝膽癌、肺癌有關，但將玫瑰痤瘡與惡性腫瘤的關系歸結于炎癥是不充分的，“炎癥”是一個模糊的術語，需要更多科學的研究加以闡明。

本研究的不足之處：(1)雖然納入的病例數量足夠，但研究項目有限，并未評估發表偏倚；(2)納入的研究大多未對惡性腫瘤的混雜因素(如吸煙、飲酒、抗生素使用情況、紫外線照射強度等)進行調整，對結果判定存在影響；(3)納入的研究以西方白色人種為主，缺乏對不同種族玫瑰痤瘡與惡性腫瘤之間的關系的評估；(4)所有的研究均未評估玫瑰痤瘡的嚴重程度及分析亞型，因而未分析各種亞型和不同嚴重程度的玫瑰痤瘡與惡性腫瘤的相關性是否存在差異。

本研究表明，玫瑰痤瘡患者發生NMSC和乳腺癌的風險增高，發生消化道腫瘤的風險降低，而與肺癌、肝膽癌、甲狀腺癌和MM無相關性。當玫瑰痤瘡患者合并乳房結節、乳頭溢液、局部皮膚凹陷，或者面部皮膚出現邊界欠清的黑色丘疹、結節、潰瘍時，需要考慮合并乳腺癌或NMSC的可能性。