血清胱抑素C、尿微量清蛋白/尿肌酐比值與冠狀動脈病變嚴重程度相關性分析

劉彬彬，張月蘭

(中國醫科大學附屬第一醫院心內科，沈陽 110001)

冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(coronary heart disease，CHD)是目前常見的慢性疾病之一，國內的發病率及致死率逐年增高。該疾病復雜的病理生理變化中，最重要的是血管的病變。近年來研究顯示，在腎功能輕度降低人群中心血管事件的發生率大幅增加，腎功能減退已成為CHD一個獨立危險因素，且腎功能減低者預后較差。目前,臨床常用于評價腎功能的指標包括：血肌酐、尿素氮、腎小球濾過率(eGFR)、血清胱抑素C(Cys C)、微量蛋白尿等。但這些指標有的受多因素影響，造成病情評估的延誤或者低估，進而不能早期評估CHD患者的風險。本研究探討Cys C水平、尿微量清蛋白/尿肌酐比值(UACR)與冠狀動脈病變嚴重程度的相關性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2019年12月至2020年12月本院心內科住院并行冠狀動脈造影確診為CHD的患者300例為研究對象。男178例，女122例，平均年齡(61.64±10.01)歲；高血壓168例,糖尿病74例，吸煙史145例；單支病變105例，兩支病變127例，三支病變68例。入選標準：(1)CHD診斷參照第9版內科學診斷標準[1]，且均為首次行冠狀動脈造影術；(2)有完整、詳細的病歷資料、實驗室檢查結果和冠狀動脈造影結果。排除標準：(1)急性心肌梗死；(2)心源性休克或重度心力衰竭(左室射血分數小于或等于30%)；(3)嚴重肝功能不全；(4)泌尿系感染、急慢性腎炎；(5)惡性腫瘤、感染性疾病、結締組織病、血液系統疾病、甲狀腺功能亢進；(6)對碘制劑過敏；(7)已知或可疑妊娠女性。根據SYNTAX評分[2]分為低危組(100例)、中危組(100例)、高危組(100例)，3組一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，見表1。

1.2 方法

1.2.1生化指標測定

記錄患者性別、年齡、身高、有無危險因素(包括高血壓、糖尿病、吸煙史等)。入院次日空腹采集外周靜脈血進行血常規分析，生化檢查指標包括肝功能、血脂、血糖、糖化血紅蛋白、尿酸、心肌酶譜和肌鈣蛋白等。

1.2.2腎功能指標測定

清晨空腹采集肘靜脈血5 mL，采用酶法測定血肌酐，速率法測定尿素氮，免疫比濁法測定Cys C。入院次日清晨留取中段尿標本，采用免疫比濁法測定尿微量清蛋白，酶法檢測尿肌酐，計算UACR。以上指標通過羅氏Cobas 8000 C701全自動生化分析儀檢測。eGFR通過CKD-EPI公式計算。

1.2.3冠狀動脈病變程度判定

采用橈動脈途徑(Seldinger法)或股動脈途徑(Judkins法)行冠狀動脈造影。按常規依次進行左、右冠狀動脈造影，選擇投照體位，使用造影機的圖像處理系統進行狹窄定量分析。造影結果由兩名經驗豐富的介入醫生完成閱讀判定。

表1 3組一般資料比較

1.3 統計學處理

2 結 果

2.1 生化指標及腎功能比較

各組間實驗室檢查生化指標、血肌酐、eGFR水平比較差異無統計學意義(P>0.05)。與低危組比較，中危組、高危組Cys C水平、UACR明顯升高，且高危組變化更明顯，差異有統計學意義(P<0.05)，見表2。

2.2 不同冠狀動脈病變支數患者腎功能指標比較

三支病變組血肌酐、eGFR水平與其余兩組比較差異有統計學意義(P<0.05)，但單支病變組與兩支病變組差異無統計學意義(P>0.05)。隨著冠狀動脈病變支數的增多，Cys C水平、UACR逐漸升高，差異有統計學意義(P<0.05)，見表3。

表2 患者生化指標及腎功能比較

表3 不同冠狀動脈病變支數患者腎功能指標比較

2.3 多因素logistic回歸分析

將CHD患者是否為冠狀動脈多支病變和單支病變作為因變量，將傳統危險因素年齡、性別、吸煙史、高血壓、糖尿病和多項腎功能指標納入logistic回歸分析。校正后結果顯示：Cys C和UACR是冠狀動脈多支病變的獨立危險因素，見表4。

表4 多因素logistic回歸分析

2.4 ROC曲線分析

以冠狀動脈多支病變為判斷陽性標準，繪制多項腎功能指標ROC曲線，Cys C的AUC為0.630(95%CI:0.567～0.693，P<0.05)，UACR的AUC為0.818(95%CI:0.771～0.865，P<0.05)，二者具有良好區分度,見圖1。

圖1 Cys C和UACR的ROC曲線分析

3 討 論

既往研究證實[3-4]，在慢性腎功能不全的各個階段中，心血管疾病均是死亡的重要原因，并且在慢性腎臟病的較早階段，心血管病的發生風險已明顯增加。臨床上目前常用的腎功能評價指標有血肌酐和尿素氮，但由于二者容易受年齡、體重、性別、飲食等因素影響，以及腎臟具有較強的代償能力造成病情評估的延誤或者低估，進而不能早期評估CHD患者的風險。

血肌酐、eGFR作為最常用的腎功能監測指標，既往眾多研究中幾乎均證實慢性腎功能不全是心血管疾病的主要危險因素[3-4]。本研究顯示，低危組、中危組、高危組血肌酐、eGFR水平比較差異無統計學意義(P>0.05)。三支病變組血肌酐、eGFR水平與其余兩組比較差異有統計學意義(P<0.05)，但單支病變組與兩支病變組差異無統計學意義(P>0.05)。筆者考慮可能與本研究樣本量較小及上述兩個指標容易受到腎內和腎外各種因素影響有關，但也提示對于血肌酐或eGFR異常的CHD患者冠狀動脈病變嚴重程度較高。

Cys C是一種小分子、非脂溶性的生物標志物。既往研究表明[5]，其只能經過腎臟清除，不依賴任何外來因素，如性別、年齡、體重等，是反映eGFR變化的理想指標。近年來的多項研究顯示[6-7]，Cys C水平是CHD患者全因死亡、心血管事件及心力衰竭事件的高危因素。也有研究表明,在eGFR正常的急性冠狀動脈綜合征(ACS)患者，Cys C水平與冠狀動脈狹窄的病變數目呈正比[8]。本研究顯示，與低危組比較，中危組、高危組Cys C水平明顯升高，且高危組變化更明顯，差異有統計學意義(P<0.05)，說明Cys C參與了CHD的發生與發展[9]。有研究表明，在冠狀動脈多支病變人群中Cys C水平表達甚至降低[10]。本研究發現，隨著冠狀動脈病變支數的增多，Cys C水平逐漸升高，差異有統計學意義(P<0.05)，且在排除混雜因素后Cys C是冠狀動脈多支病變的獨立危險因素。筆者考慮上述研究差異可能與冠狀動脈中半胱氨酸蛋白酶和其抑制劑Cys C之間的動態平衡有關，Cys C參與了冠狀動脈粥樣硬化的發生和發展，并在過程中有一定的消耗，但機體同時存在的正反饋調節可能導致Cys C水平反應性迅速升高。微量清蛋白因為其分子量較大，一般條件下不易通過腎小球濾過膜，但當腎小球血管內膜通透性發生變化時，通過腎小球濾過膜的數量增加，尿液中微量清蛋白水平上升，形成微量蛋白尿，因此，它能夠早期反映腎功能的損害。

近年來研究發現微量蛋白尿與CHD關系密切，其是心血管事件的獨立危險因素，且能夠增加CHD的病死率[11]，有研究也表明微量蛋白尿與冠狀動脈粥樣硬化嚴重性明顯相關[12]。但由于留取24 h尿過程相對繁瑣，且影響因素較多，目前推薦采集任意時刻尿樣(清晨首次尿最佳)檢測UACR來診斷微量蛋白尿。本研究顯示，與低危組比較，中危組、高危組UACR明顯升高，且高危組變化更明顯，差異有統計學意義(P<0.05)。微量蛋白尿是由于腎小球血管內皮損傷蛋白漏出所致，反映了血管內皮功能的改變，而血管內皮細胞損傷又是動脈粥樣硬化的重要環節，因此在中、高危冠狀動脈病變患者中存在高表達，也為早期判斷血管病變提供了一條可能的途徑。隨著冠狀動脈病變支數的增多， UACR水平逐漸升高，差異有統計學意義(P<0.05)，與相關研究結果一致[13]，并且UACR也是冠狀動脈多支病變的獨立危險因素。

本研究顯示，Cys C和UACR為冠狀動脈多支病變的獨立危險因素，進一步繪制ROC曲線，二者AUC>0.5，特別是UARC的AUC為0.818，表明其可作為單獨標記物來預測冠狀動脈多支病變的可能。

本研究局限性在于為單中心研究，且樣本量較少，可能會造成結果存在一定的偏倚。

綜上所述，CHD患者Cys C和UACR水平升高提示可能存在冠狀動脈病變，且隨著指標水平的升高冠狀動脈病變嚴重程度也增加，同時二者也是CHD患者是否為多支病變的獨立危險因素。