MRI-DWI對(duì)進(jìn)展期食管癌新輔助化療早期療效評(píng)價(jià)的臨床研究*

劉良忠，李小紅，常世川，張 軍，張 力△

(1.重慶大學(xué)附屬三峽醫(yī)院腫瘤內(nèi)科消化病區(qū)/重慶三峽消化系腫瘤防治研究所 404000；2.重慶大學(xué)附屬三峽醫(yī)院護(hù)理部 404000；3.重慶大學(xué)附屬三峽醫(yī)院腫瘤放療綜合病區(qū) 404000)

新輔助化療對(duì)局部進(jìn)展期食管癌具有降期降級(jí)、提高R0切除率的作用[1-3]，但其總體有效率僅40%左右[4-7]，剩余患者可能從新輔助化療中無(wú)獲益，甚至出現(xiàn)腫瘤進(jìn)展。目前常用于新輔助化療療效評(píng)估的方法包括病理退縮分級(jí)(tumor regression grade,TRG)[8-9]與基于影像的RECIST標(biāo)準(zhǔn)[10-12]，前者只能用于術(shù)后，而后者不適用于空腔臟器原發(fā)病灶的療效判斷，二者在臨床運(yùn)用中都有一定的缺憾。核磁共振彌散加權(quán)成像(MRI-DWI)不僅能反映腫瘤體積的大小變化，還可以反映腫瘤組織內(nèi)部水分子的彌散運(yùn)動(dòng)變化，間接體現(xiàn)出化療對(duì)腫瘤細(xì)胞的損傷。因此，筆者推測(cè)通過(guò)表觀彌散系數(shù)(ADC)變化可以在術(shù)前較早地預(yù)判新輔助化療的療效[13]。除此之外，如果ADC的變化能夠體現(xiàn)化療的療效并用于臨床判斷，那么它也將突破RECIST標(biāo)準(zhǔn)不能用于空腔臟器療效評(píng)價(jià)的限制。本研究探討MRI-DWI對(duì)進(jìn)展期食管癌新輔助化療早期療效評(píng)估。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取本院2018年8月至2020年3月收治的食管癌患者60例為研究對(duì)象，經(jīng)胃鏡獲取病理活檢明確診斷為食管鱗癌或腺癌，其中男38例，女22例，年齡39～68歲，平均(52.32±17.01)歲，TNM分期：Ⅱ期15例、Ⅲ期45例。 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)外科評(píng)估可行手術(shù)且患者自愿進(jìn)行手術(shù)；(2)無(wú)食管穿孔、活動(dòng)性出血及惡病質(zhì)等，可進(jìn)流食或半流食；(3)至少有1個(gè)區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，且短徑大于1.5 cm作為靶病灶；(4)患者ECOG評(píng)分0～1分，無(wú)嚴(yán)重心、肺、腦、肝、腎及血液、代謝性疾病，經(jīng)麻醉科評(píng)估能承擔(dān)手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)，預(yù)期生存期大于3個(gè)月；(5)患者及家屬知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)體內(nèi)有金屬異物、幽閉癥不能進(jìn)行MRI掃描；(2)對(duì)造影劑過(guò)敏；(3)臨床分期為Ⅰ期或Ⅳ期；(4)年齡大于75歲且手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)較高；(5)病理類型不滿足腺癌或鱗癌；(6)病變位于頸段或胸上段食管癌。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批同意。

1.2 方法

1.2.1新輔助化療

紫杉醇135～175 mg/m2(第1天靜脈滴注)、順鉑60 mg/m2(第1天靜脈滴注)，21 d為1個(gè)療程；紫杉醇化療前12 h、6 h分別口服地塞米松片10 mg預(yù)處理，用藥前30 min分別給予靜脈滴注法莫替丁40 mg，肌肉注射苯海拉明40 mg預(yù)防過(guò)敏，并輔以托烷司瓊止吐、奧美拉唑抑酸、水化、呋塞米利尿、20%甘露醇脫水，必要時(shí)聯(lián)合阿瑞匹坦、奧氮平止吐等對(duì)癥支持治療。

1.2.2手術(shù)治療

化療結(jié)束后3～6周，患者接受根治性食管癌切除術(shù)+區(qū)域淋巴結(jié)清掃術(shù)，術(shù)式為胸腹兩切口或頸胸腹三切口食管癌切除術(shù)，具體由外科高年資醫(yī)師決定，手術(shù)要求完整切除原發(fā)病灶及區(qū)域淋巴結(jié)。

1.2.3MRI-DWI檢查與ADC值測(cè)定

首次化療前與末次化療結(jié)束后所有研究對(duì)象均行MRI-DWI檢查與ADC值測(cè)定。具體參數(shù)如下：T1WI橫軸位掃描，TR/TE：140 ms/2.5 ms，矩陣：256×256，層厚：6 mm，層間隔：20%；T2WI橫軸位掃描，TR/TE：1 580 ms/72 ms，矩陣：384×276，層厚及層間隔同T1W1；DWI橫軸位掃描，采用單次激發(fā)SE-EPI序列，TR/TE：6 800 ms/70 ms，矩陣：128×128，層厚：4 mm，無(wú)層間隔。彌散敏感梯度取b=0、800 s/mm2，MRI-DWI圖像上高信號(hào)區(qū)被界定為參考腫瘤病灶范圍。b值為800 s/mm2時(shí)所得到的DWI圖像及ADC圖用于研究。在ADC圖上測(cè)量化療前后原發(fā)病灶及區(qū)域淋巴結(jié)靶病灶的ADC值。

1.2.4影像標(biāo)準(zhǔn)療效評(píng)價(jià)

由1名影像科醫(yī)師與1名臨床醫(yī)師共同參照《實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)RECIST 1.1版本》測(cè)量MRI圖像上區(qū)域淋巴結(jié)靶病灶直徑變化，并進(jìn)行客觀療效評(píng)價(jià)。(1)完全緩解(CR)：可見病灶完全消失；(2)部分緩解(PR)：病灶縮小 30% 以上；(3)穩(wěn)定(SD)：病灶縮小不及 30% 或增大不超過(guò) 20%；(4)進(jìn)展(PD)：病灶增大 20%以上或出現(xiàn)新的病灶。根據(jù)RECIST1.1判定結(jié)果分為影像反應(yīng)組(CR+PR)與影像無(wú)反應(yīng)組(SD+PD)。

1.2.5病理標(biāo)準(zhǔn)療效評(píng)價(jià)

由1名有經(jīng)驗(yàn)的病理科醫(yī)生在光學(xué)顯微鏡下觀察術(shù)后病理標(biāo)本(包括食管癌原發(fā)病灶、區(qū)域淋巴結(jié)靶病灶)并進(jìn)行TRG。(1)0級(jí)：未見腫瘤細(xì)胞殘余，大量纖維化；(2)1級(jí)：殘余腫瘤比例為1%～10%，伴豐富纖維化；(3)2級(jí)：殘余腫瘤比例為11%～50%，但纖維化仍占主要成分；(4)3級(jí)：殘余腫瘤比例為51%～100%，纖維結(jié)構(gòu)不完整。根據(jù)術(shù)后TRG又分為病理反應(yīng)組(TRG 0、1級(jí))與病理無(wú)反應(yīng)組(TRG 2、3級(jí))。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 基本情況

60例研究對(duì)象中，2例不能耐受化療反應(yīng)僅完成1周期化療后手術(shù)，1例因化療藥物過(guò)敏而變更化療方案后手術(shù)，39例完成2周期化療，18例完成3周期化療，平均完成化療(2.61±0.36)周期。2例因化療后腫瘤進(jìn)展、2例因主觀原因拒絕手術(shù)、1例因體能下降均改為放療，1例因消化道出血直接行手術(shù)治療。最終有51例患者納入研究，見表1。

表1 患者臨床特征

2.2 化療前后不同病灶部位ADC的變化

原發(fā)病灶和區(qū)域淋巴結(jié)靶病灶化療后的ADC值均高于化療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

表2 不同病灶部位化療前后ADC的變化

2.3 原發(fā)病灶與區(qū)域淋巴結(jié)靶病灶A(yù)DC差值一致性

在51例患者中觀察同一患者原發(fā)病灶與區(qū)域淋巴結(jié)靶病灶化療前后ADC差值的相關(guān)性，可以發(fā)現(xiàn)二者具有高度的一致性(b=0.847)，見圖1。

2.4 影像與病理療效評(píng)價(jià)

影像療效：影像反應(yīng)組21例，影像無(wú)反應(yīng)組30例，有效率為41.18%；病理療效：病理反應(yīng)組32例， 病理無(wú)反應(yīng)組19例，有效率為62.74%。病理有效率要高于影像(P=0.047)，但兩種方法存在一定的一致性(Kappa=0.534，P=0.038)。

圖1 典型病例原發(fā)病灶與區(qū)域淋巴結(jié)靶病灶A(yù)DC差值的一致性分析

2.5 影像或病理不同反應(yīng)狀態(tài)下ADC變化

原發(fā)病灶和區(qū)域淋巴結(jié)靶病灶病理反應(yīng)組的ADC值均高于病理無(wú)反應(yīng)組(P<0.05)；影像反應(yīng)組ADC值高于影像無(wú)反應(yīng)組，但兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.630)。原發(fā)病灶病理反應(yīng)組ADC最高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.030)，見表3。

表3 影像或病理不同反應(yīng)狀態(tài)下的ADC變化

3 討 論

食管癌是我國(guó)常見的惡性腫瘤之一，據(jù)全國(guó)腫瘤登記中心公布的《2015年中國(guó)腫瘤登記年報(bào)》顯示[14-16]：我國(guó)食管癌新發(fā)病例約477 900例，死亡約375 000例，其發(fā)病率居我國(guó)所有惡性腫瘤第6位，致死率居第4位，嚴(yán)重威脅生命健康。由于早期癥狀不典型，多數(shù)患者就診時(shí)已處于疾病的進(jìn)展期或晚期。有研究顯示[1-2,5-6]，局部進(jìn)展期食管癌行術(shù)前化療或同步放化療可縮小腫瘤，達(dá)到降期降級(jí)的目的，從而提高腫瘤的切除率與遠(yuǎn)期生存率，尤其是病理類型為鱗癌者，其生存獲益更大[6,17]。

目前食管癌常用的化療方案主要由氟尿嘧啶、鉑類、紫杉醇類為主的藥物組成，總體有效率18%～64%[4]，因此，如何早期判斷新輔助化療的療效，具有重要的臨床價(jià)值及意義。

新輔助化療的療效評(píng)價(jià)主要有兩級(jí)標(biāo)準(zhǔn)[9,11]：即病理標(biāo)準(zhǔn)與影像學(xué)標(biāo)準(zhǔn)，前者是基于手術(shù)后病理標(biāo)本所觀察的鏡下腫瘤組織退縮改變，也是判斷術(shù)前新輔助化療療效的金標(biāo)準(zhǔn)[9]，但這一標(biāo)準(zhǔn)最大的缺陷是只能用于術(shù)后，不具有早期預(yù)測(cè)療效與指導(dǎo)后期治療的價(jià)值[8]。后者是基于影像學(xué)，包括CT、MRI等提出的根據(jù)腫瘤大小變化的實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)RECIST[11]，也是目前臨床應(yīng)用最為廣泛的療效判斷方式，但該標(biāo)準(zhǔn)通常不能作為空腔臟器原發(fā)病灶的療效判斷，而胃腸等消化道腫瘤化療只能選擇可測(cè)量直徑的區(qū)域淋巴結(jié)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移病灶作為靶病灶進(jìn)行療效評(píng)價(jià)[8,12]，因此限制了RECIST在新輔助化療療效評(píng)價(jià)的應(yīng)用。除此之外，兩種評(píng)價(jià)體系得出的結(jié)果也存在較大差異。本研究發(fā)現(xiàn)：新輔助化療后術(shù)后病理可見腫瘤緩解，但影像學(xué)退縮不明顯，提示腫瘤直徑的變化不足以體現(xiàn)化療的敏感性，新輔助化療后的影像再評(píng)估可能存在過(guò)度分期。經(jīng)過(guò)放化療后，腫瘤組織的形態(tài)學(xué)變化往往發(fā)生時(shí)間較晚，常規(guī)的影像學(xué)檢查不能及時(shí)反映腫瘤組織在化療后發(fā)生的功能代謝方面的變化，以及腫瘤細(xì)胞殺滅情況。所以單純的形態(tài)學(xué)影像檢查很難準(zhǔn)確地評(píng)價(jià)食管癌新輔助化療的早期療效。這似乎也能說(shuō)明影像與病理評(píng)價(jià)不一致的原因。

MRI-DWI是一種較新的磁共振功能成像技術(shù)，可以測(cè)量人體內(nèi)部水分子的彌散運(yùn)動(dòng)。能夠提供腫瘤細(xì)胞膜完整性、腫瘤細(xì)胞密度的組織病理學(xué)信息，對(duì)腫瘤組織在治療過(guò)程中或者治療后微觀環(huán)境的變化較敏感[13,18]。MRI-DWI技術(shù)可提供定量指標(biāo)ADC值，該指標(biāo)可在 ADC圖上直接測(cè)得，可較為直觀、量化地顯示出腫瘤相關(guān)信息[19]。有研究顯示，食管癌同步放化療后ADC值明顯升高，其差值可較早預(yù)測(cè)食管癌放療敏感性及遠(yuǎn)期療效[13,18,20]。而本研究也發(fā)現(xiàn)，原發(fā)病灶與區(qū)域淋巴結(jié)靶病灶化療后ADC值要明顯高于化療前，并且同一患者原發(fā)病灶與區(qū)域淋巴結(jié)靶病灶A(yù)DC值變化的一致性較高。此外，本研究還觀察到，無(wú)論以病理或影像標(biāo)準(zhǔn)為分組依據(jù)，有反應(yīng)組的ADC值均大于無(wú)反應(yīng)組，這提示采用原發(fā)病灶或區(qū)域淋巴結(jié)靶病灶的ADC值的變化可以較早地預(yù)判抗腫瘤治療的療效。

綜上所述，化療可影響食管癌ADC值，通過(guò)檢測(cè)ADC值的變化能較早地對(duì)近期療效進(jìn)行預(yù)測(cè)。