ET患者外周血NLR與促炎癥細胞因子水平的相關性分析*

李婭南，高麗麗，張迎紅，左榮霞，聞 艷，宋建新，撒亞蓮△

(云南省第一人民醫院/昆明理工大學附屬醫院：1.臨床醫學研究中心；2.國家臨床重點專科血液科；3.病理科；4.檢驗科,昆明 650032)

原發性血小板增多癥(essential thrombocythemia,ET)屬于經典Ph染色體陰性(BCR-ABL-)的骨髓增殖性腫瘤(myeloproliferative neoplasm，MPN)，其主要特點是外周血中血小板計數明顯升高，骨髓中巨核細胞體積增大，數量增多，集簇存在。ET起病隱匿，進展緩慢，病因和發病機制尚不明了。慢性炎癥和免疫系統失調被認為是MPN發生、發展的關鍵要素[1]。血常規參數中性粒細胞-淋巴細胞比值(neutrophil-lymphocyte ratio,NLR)是全身性的炎癥-免疫指標，NLR升高提示參與炎癥的中性粒細胞較多，炎性反應明顯增強，淋巴細胞減少則提示免疫防御和免疫清除作用減弱[2]。NLR在判斷初診、初治ET患者發生血栓事件、冠心病嚴重程度和心血管并發癥中有一定的預測價值[3]，是判斷乳腺癌、結腸癌與彌漫性大B細胞淋巴瘤等惡性腫瘤病情進展與預后的指標之一[4-5]。然而，NLR與ET患者促炎癥細胞因子白細胞介素(IL)-1β、IL-6和IL-8表達量的關系尚不十分清楚。

細胞因子是一類重要的炎癥介質，其常用檢測方法耗時、費用高、干擾因素多。本文探討ET患者外周血NLR與促炎癥細胞因子水平的相關性，為NLR能否用于評價ET患者體內炎性微環境提供理論依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2017年6月至2020年6月于云南省第一人民醫院確診的Ph染色體陰性(BCR-ABL-)的56例ET患者為試驗組，診斷依據為2016年WHO制定的ET診斷標準；同期56例健康體檢人員為對照組。本研究獲得本院醫學倫理委員會批準。

1.2 方法

收集研究對象的一般資料包括性別、年齡。采集研究對象空腹靜脈血各5 mL分別置于EDTA-K2抗凝管及干燥管(武漢致遠醫療科技有限公司)，采用Sysmex 1000型全自動血液分析儀(希森美康醫用電子上海股份有限公司)及配套試劑對研究對象的EDTA-K2抗凝外周血樣本進行全血細胞參數的測定；將已采集研究對象外周血的干燥管置于L500離心機(湖南湘儀實驗室儀器開發有限公司)，室溫，1 700× g離心15 min，收集上層血清待檢；依照IL-1β、IL-6和IL-8細胞因子檢測試劑盒(北京曠博生物技術有限公司)說明書使用Agilent NovoCyte 流式細胞儀(安捷倫科技中國有限公司)檢測血清中IL-1β、IL-6和IL-8水平。

1.3 統計學處理

2 結 果

2.1 臨床基本特征

56例ET患者平均年齡(52.50±16.10)歲，男20例，平均年齡(56.20±14.40)歲；女36例，平均年齡(51.30±19.40)歲。 56例健康體檢者平均年齡(53.00±15.70)歲，男20例，平均年齡(56.20±14.20)歲；女36例，平均年齡(51.30±16.30)歲。兩組年齡、性別比較差異無統計學意義(χ2=3.022,P>0.05)。ET組患者血小板計數987(483～4 076)×109/L，白細胞計數10.35(1.82～40.88)×109/L，血紅蛋白計數144.00(78～197)g/L。56例ET患者病程2(1～96)個月；其中有54例ET患者進行JAK2 V617F基因位點檢測，28例攜帶突變位點，陽性率為51.85%；52例患者進行基因CALR 檢測，12例為陽性；病情危險度分級：低危7例，中危14例，高危35例。

2.2 兩組NLR、IL-1β、IL-6和IL-8水平比較

ET組NLR[4.37(0.33～13.66)]明顯高于對照組[1.79(0.92～3.13)]，差異有統計學意義(P<0.05)。ET組IL-1β、IL-6和IL-8水平均高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)，見表1。

表1 兩組外周血NLR、IL-1β、IL-6和IL-8水平比較

2.3 相關性分析

ET組NLR與 IL-1β、IL-6和IL-8水平呈正相關(r=0.280 5、0.372 7、0.257 3，P<0.05)，IL-6與IL-1β、IL-8水平呈正相關(r=0.236 8、0.338 5，P<0.05)，IL-1β與IL-8無相關性(P>0.05)。

3 討 論

ET常在中年后發病，起病隱匿，病程長，并發血栓或出血、骨髓纖維化及轉化為急性白血病是患者致死、致殘的主要原因。本研究納入56例ET患者平均年齡為(52.50±16.10)歲，其中女性占64.29%，年齡(51.30±19.40)歲；男性占35.71%，年齡為(56.20±14.40)歲，與文獻報道的ET好發于中老年人，以女性發病率高于男性，且發病年齡早于男性的結果相一致。ET患者JAK2 V617F基因攜帶率為51.85%，CALR基因陽性率為23.08%，與文獻報道基本一致[6-7]。

ET的病因和發病機制尚未完全闡明，有研究認為細胞因子網絡失衡在ET發生、發展過程中扮演著重要角色[8]。HASSELBALCH等[9]提出MPN是一個經典的慢性炎癥促進腫瘤發生、發展的疾病模型。通過檢測炎癥指標有助于疾病診療，協助評估病情變化與預后。而作為炎癥指標之一的細胞因子在各種疾病中也扮演著不同角色。蔡曉盛等[10]報道不同級別的COPD患者的IL-6水平明顯高于對照組(P<0.05)。陳曉露等[11]觀察到50例胃癌患者血清IL-1β、IL-6水平高于對照組。有研究顯示，MPN患者外周血IL-1β、IL-6、IL-8等多種細胞因子表達失調，ET組中IL-6、IL-8等細胞因子均升高較為明顯[12-14]。

血常規檢查參數NLR是判斷機體系統性炎癥的指標之一，已有研究表明，NLR與惡性腫瘤的復發、轉移、療效與預后密切相關。MUSHTAQ等[15]報道復發/難治性急性髓系白血病患者NLR≥3中位總生存期為3.4個月，而NLR<3的患者中位總生存期為9.2個月。BELTRAN等[16]報道NLR≥4為T細胞淋巴瘤不良預后因素。周典等[3]報道，NLR與ET患者初診時血栓形成無相關性，但是與診斷明確后未來血栓事件進展密切相關。NLR越高，患者形成新發血栓或者原有血栓進一步發展可能性越大，預后不佳。本研究顯示，ET患者外周血NLR、IL-1β、IL-6和IL-8水平升高，NLR與IL-1β、IL-6、IL-8水平呈正相關，提示NLR有助于判斷ET患者體內的促炎癥細胞因子表達水平，可用于評估系統性炎性內環境。

本研究存在一定的局限性：(1)納入研究的樣本量較少，代表性不夠強，需要進一步加大樣本量開展回顧性和(或)前瞻性研究予以驗證；(2)有待分析NLR與ET病程、轉歸、預后的相關性，明確NLR在ET中的臨床意義，評估其能否轉化應用到臨床，指導ET的診療實踐。

綜上所述，ET患者外周血NLR、IL-1β、IL-6和IL-8水平上調，而且NLR與IL-1β、IL-6、IL-8有一定的相關性，NLR可能作為評估ET患者體內炎性微環境的一個簡易指標。