rh-GH使用對青春期前GHD患兒發育指標、代謝情況及安全性的近期影響*

王 樂，薛 穎

(徐州市兒童醫院：1.感染性疾病科；2.內分泌科，江蘇 徐州 221000)

生長激素缺乏癥(GHD)多因下丘腦、垂體功能障礙，合成分泌釋放生長激素(GH)不足引起生長、發育障礙等[1-2]。重組人生長激素(rh-GH)是由重組DNA技術生產而得，對促進骨骼、內臟和全身生長，以及蛋白質合成具有十分重要的作用[3-4]。近年來，隨著對rh-GH的深入研發及臨床研究，已有學者指出，其可用于兒童GHD的治療[5-6]，不過有關其確切療效及安全性尚不十分明確。基于此，本研究通過對本院收治的102例青春期前GHD患兒進行研究，旨在探究rh-GH治療青春期前GHD的臨床療效、代謝情況及安全性，現報道如下。

1 資料與方法

1.1資料

套袋時間過早過晚都直接影響果實的質量。一般套袋從落花后45天開始套袋。套袋過早果柄幼嫩容易傷果，而且果實尚小，劣質果難以辨認；套袋過晚時，果實在袋內時間不夠，有的品種或早采時褪色不徹底。

1.1.1一般資料 選取2018年5月至2020年5月本院收治的102例3歲以上至青春期前GHD患兒作為研究對象，采用隨機數字表法分為對照組和治療組，每組51例。2組患兒年齡、性別、體重、GH激發試驗峰值、骨齡等一般資料比較，差異均無統計學意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。本研究經醫院倫理委員會批準。

表1 2組患兒一般資料比較

1.1.2GHD診斷標準[7-8]GH激發試驗診斷確定GH激發試驗峰值不超過0.47 nmol/L(正常值為10 ng/mL)診斷為GHD。

2.5不良反應發生情況 治療過程中，治療組有5例患兒出現皮膚注射反應，有局部紅腫或皮疹，停藥后自行消失，未出現甲狀腺功能減退、全身過敏、顱內壓升高、脊柱側彎等嚴重不良反應。

1.1.4排除標準[8](1)合并慢性器質性疾病、甲狀腺疾病等所致的生長遲緩者；(2)Turner綜合征者；(3)明顯神經、精神發育落后者；(4)反復呼吸道或消化道感染等影響生長者。

1.2方法

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1.2.1治療方法 對照組給予患兒及家屬飲食指導，做好患兒的心理護理，消除患兒不良情緒，建立和諧的護患關系，不給予任何藥物治療。治療組在對照組基礎上詢問患兒過敏史，給予基因重組GH(上海莼試生物技術有限公司)治療，劑量為0.1 U/(kg·d)，睡前皮下注射，治療1年。

聽老人家這么一解釋，楊力生心里的憂慮就如冬天里的冰塊遇到了春風一樣，逐漸開始融化。他忽然精神起來，眼里閃著光芒：

1.2.2觀察指標[9-10]治療1年后進行隨訪，比較2組患兒治療前后身高、體重、骨齡變化情況，采用酶聯免疫吸附法(ELISA)檢測血清胰島素樣生長因子-1(IGF-1)和胰島素樣生長因子結合蛋白-3(IGFBP-3)，IGF-1、IGFBP-3試劑盒均購于美國DSL公司，嚴格參照說明書檢測；通過ELISA檢測游離甲狀腺激素(FT4)、游離三碘甲狀原氨酸(FT3)、促甲狀腺激素(TSH)，并比較血糖(葡萄糖氧化酶法測定)、胃泌素(競爭性放射免疫分析技術測定)及25-羥基維生素D3[25(OH)D3，放射免疫分析法測定]等代謝改善情況，并記錄治療過程中出現的不良反應，包括皮膚注射反應、甲狀腺功能減退、全身過敏、顱內壓升高、脊柱側彎等。

2 結 果

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2.32組患兒治療前后FT3、FT4及TSH 比較 2組患兒治療前FT3、FT4、TSH比較，差異均無統計學意義(P>0.05)；與對照組比較，治療組患兒治療1年后FT3增加更明顯，TSH降低更明顯，差異均有統計學意義(P<0.05)，見表4。

表2 2組患兒治療前后生長、發育指標比較

2.42組患兒治療前后空腹血糖、胃泌素和維生素 D代謝情況比較 2組患兒治療前空腹血糖、胃泌素、25(OH)D3比較，差異均無統計學意義(P>0.05)；與對照組比較，治療組患兒治療1年后空腹血糖、胃泌素、25(OH)D3增加更明顯，差異均有統計學意義(P<0.05)，見表5。

表3 2組患兒治療前后血清相關指標比較

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表4 2組患兒治療前后FT3、FT4及TSH 比較

2.22組患兒治療前后血清相關指標比較 2組患兒治療前IGF-1、IGFBP-3、IGF-1/IGFBP-3比較，差異均無統計學意義(P>0.05)；與對照組比較，治療組患兒治療1年后IGF-1、IGFBP-3、IGF-1/IGFBP-3增加更明顯，差異均有統計學意義(P<0.05)，見表3。

表5 2組患兒治療前后空腹血糖、胃泌素和維生素 D代謝情況比較

1.1.3納入標準 (1)診斷為GHD；(2)足月出生，出生身長、體重在正常范圍；(3)營養狀態、智力、肝腎功能正常；(4)患兒的家屬對本研究知情，并簽署同意書。

2.12組患兒治療前后生長、發育指標比較 2組患兒治療前身高、體重、骨齡比較，差異均無統計學意義(P>0.05)；與對照組比較，治療組患兒治療1年后身高增加更明顯，差異有統計學意義(P<0.05)，見表2。

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3 討 論

GHD是引起兒童矮小的常見內分泌疾病，給患兒帶來嚴重的心理負擔。隨著經濟水平的提升及營養狀況的改善，我國GHD患病率已有所下降，不過在經濟欠發達的西部地區患病率仍保持在3%左右[11-12]。目前認為，GHD是由多因素、多基因共同影響的結果，臨床實踐證實，早期給予有效干預對患兒的預后十分重要。

rh-GH最早被用于各種生長遲緩患兒是20世紀80年代，其臨床療效已得到充分認可[13]，推薦GHD患者rh-GH的使用劑量為0.025～0.050 U/(kg·d)[14]，為實現最大生長追趕，常加倍劑量，薛穎等[12]認為，在監測糖代謝和甲狀腺功能下加倍劑量[0.1 U/(kg·d)]使用rh-GH能使GHD患兒獲得滿意身高，不過也有研究表明，長期大劑量使用rh-GH會增加患兒糖尿病、胰腺炎、腎功能不全、顱內高壓等風險[13，15]。基于上述考慮，本研究采用0.1 U/(kg·d)rh-GH皮下注射，結果顯示，使用rh-GH治療1年后青春期前GHD患兒身高明顯增加，與對照組比較，差異有統計學意義(P<0.05)，與薛穎等[12]研究結果較為吻合，提示rh-GH可刺激GHD患兒骨髓軟骨細胞分化、增殖，促進患者骨骼生長，加速身高增長。有研究證實，有效補充rh-GH可使生長遲緩患兒年生長速率超過10 cm[9]。本研究的增速約為9 cm，與以往研究結果較為一致。

rh-GH可促進機體肝臟部位產生IGF-1，其是促進機體細胞生長、分化的重要因子，生物效應廣泛，IGFBP可延長IGF半衰期，并具有將IGF在血漿儲存和轉運的功能，其中IGF-1和IGFBP-3為重要的調控因子[7]。曾燕等[9]研究表明，IGF-1和IGFBP-3與生長速度呈線性相關。本研究結果顯示，使用rh-GH治療1年后青春期前GHD患兒IGF-1、IGFBP-3、IGF-1/IGFBP-3水平均增加明顯，與對照組比較，差異均有統計學意義(P<0.05)，提示IGF-1和IGFBP-3是兒童生長、發育的重要調控因子，促進細胞的生長、分化，加速身高增長。

GHD患兒因生長障礙造成生長所需甲狀腺激素水平較低，SOHMIYA等[16]曾指出，家族型特發性GHD患兒血清FT3水平降低，但FT4水平升高。本研究結果顯示，使用rh-GH治療1年后青春期前GHD患兒FT3明顯增加，TSH明顯降低，與對照組比較，差異均有統計學意義(P<0.05)，提示GH 可促進生長抑素的分泌，抑制TSH的分泌，導致甲狀腺激素釋放改變，當然使用較高劑量rh-GH 對甲狀腺功能會產生一定的影響，不排除其產生不良反應的可能[3]。分析原因可能為在外周水平上GH介導甲狀腺素(T4)向三碘甲狀腺原氨酸(T3)的甲狀腺外轉化增加，且在中樞水平上由于T4向T3外周脫碘增加，生長抑素分泌增加或通過甲狀腺內T3負反饋機制，抑制了TSH的釋放。本研究結果還顯示，青春期前GHD患兒經rh-GH治療1年后空腹血糖、胃泌素和維生素D水平均得到明顯改善，提示rh-GH可能通過激活糖異生的酶類影響糖代謝，降低外周糖利用率。此外，rh-GH可刺激非胃竇部胃黏膜生長，促進胃泌素分泌；同時，rh-GH可通過直接作用或 IGF-1間接作用，誘導維生素D活化。本研究治療組患兒在治療過程中均未出現嚴重不良反應，安全性較高。

綜上所述，rh-GH可有效改善青春期前GHD患兒發育指標，調節機體內分泌及代謝狀態，安全性較高；但由于本研究時間較短，未能有效觀察到rh-GH對糖代謝和甲狀腺功能變化的影響，后期可延長研究時間進一步明確上述影響。