晚期肝癌患者血清CEA、CA-724 的表達及對預后的意義

吳雪華 黃德良 張瑞清

1 中山市黃圃人民醫院呼吸腫瘤內科 廣東中山 528400 2 廣州現代醫院腫瘤二科 廣東廣州 510000

原發性肝癌（PHC）是我國常見的消化系統惡性腫瘤疾病。手術切除治療是早期PHC 患者治療的主要方案，然而PHC 具起病隱匿的特點，故多數患者確診時病情已進展至晚期。由于PHC 作為富血管腫瘤，腫瘤組織血供主要源于肝動脈，故而肝動脈導管化療栓塞（TACE）術逐漸被證實是晚期PHC 患者介入治療的可靠方案，然而TACE 治療后由于腫瘤細胞未能完全殺死，故仍有60%～70%的患者存在較高的5 年復發率[1]。腫瘤的遠處轉移和復發是影響晚期PHC 患者生存期的重要因素，然而其具體分子機制仍丞待明確。癌胚抗原（CEA）已被證實在乳腺癌、甲狀腺髓樣癌和胰腺癌等多種癌癥中表達上調，且與患者預后密切相關[2]。CA-724 屬腫瘤糖蛋白抗原在多種惡性腫瘤中表達上調，且被證實與腫瘤的TNM 分期和淋巴結轉移密切相關[3]。但PHC 患者經TACE 治療前后CEA 和CA-724 的表達變化是否與其預后生存期相關仍丞待明確。基于此背景，本課題擬通過觀察不同預后的晚期PHC 患者血清CEA、CA-724 的表達差異，以期明確聯合檢查二者水平對評估晚期PHC 患者經TACE 治療的療效和對預后的預測價值，旨在為后續臨床術后早期的持續干預提供新靶點。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2014 年3 月～2018 年5 月我院收治的行肝動脈化療栓塞術(TACE)治療的晚期肝癌患者100 例，按隨訪結果將分為死亡組（31 例）和存活組（69 例）。男62 例，女38 例，平均年齡69.85±11.67 歲，Child-Pugh 分級：A 級42 例、B 級58 例，均合并病毒性肝炎，平均腫瘤直徑5.03±0.89cm，單個癌灶18 例，多個82 例。

納入標準：①經病理學和影像學確診為晚期原發性肝癌；②具備手術指征可行TACE 治療者；③肝功能Child-Pugh 評分為A 或B 級；④患者自愿簽署知情同意書。排除標準：①心、肝、肺和腎等重要臟器疾病；②合并其他重要器官功能障礙患者；③合并嚴重糖脂代謝異常者；④術前經其他治療患者或中途轉出患者；本研究符合《赫爾辛基宣言》。

1.2 方法

1.2.1 治療方案

采用肝動脈化療栓塞術(TACE)治療，方案為：皮股動脈穿刺后置入導管，并通過肝動脈造影觀察病灶位置、大小和供血血管情況，在確定病灶區情況后按順序向供血動脈內緩慢灌注奧沙利鉑 30 mg/s（深圳海王藥業有限公司 國藥準字H20031048 20ml:40mg）氟尿嘧啶 30 mg/s（海南卓泰制藥有限公司 國藥準字H20051626 0.25g）超液態碘化油（河南省龍泉集團藥業有限公司 H20050307）和表柔比星（山東新時代藥業有限公司 國藥準字H20184161 50mg）的混合制劑，完畢后退出導管并清創。

1.2.2 CEA 和CA-724 的表達檢測

于患者術后7d 和30d 采集清晨空腹（8h）外周靜脈血5ml，經3000r/min 低速離心10min 后靜置并分離上清液，置入-80℃冰箱備用。采用化學發光法檢查CEA、CA-724 表達，試劑盒購置于：上海西格生物科技有限公司。

1.2.3 隨訪

以死亡為終點事件采用門診復查和電話隨訪的形式對入組患者進行為期3 年的隨訪，以術后30d 為起始時間和終點事件發生為截止，計算患者生存期。

1.3 觀察指標

①比較研究組和對照組患者基線資料和術后7d 及術后30dCEA 和CA-724 的表達差異；②采用Pearson檢驗和Cox 回歸模型進行回歸分析，影響患者生存的因素。

1.4 統計學方法

2 結果

2.1 兩組受試者CEA、CA-724 表達比較 見表1

表1 兩組受試者CEA、CA-724 表達比較（）

表1 兩組受試者CEA、CA-724 表達比較（）

2.2 血清CEA、CA-724 表達的相關性分析 見表2

表2 兩組受試者CEA、CA-724 表達比較（）

表2 兩組受試者CEA、CA-724 表達比較（）

2.3 晚期肝癌患者預后生存期影響因素分析

見表3～4

表3 晚期肝癌患者預后生存期影響因素分析

表4 多因素Cox 回歸分析

3 討論

肝癌的發病率近年逐漸遞增，早期手術方案和晚期介入治療方案的完善使得肝癌患者5 年生存期顯著提高。然而受疾病早期起病隱匿特點和TACE 方案難以完全殺滅腫瘤細胞等因素影響近來PHC 患者5 年生存期改善已步入瓶頸期，故探尋可靠的腫瘤標志物以對PHC 患者TACE 治療療效和預后進行評估預測，繼而為臨床早期的干預提供新思路迫在眉睫。劉小瑩等[4]證實，CEA 在肝癌患者中表達明顯上調。陳倩倩等[5]證實，聯合CA-724 可提升肝癌的早期檢出率。但關于CEA 聯合CA-724 對TACE 療效及PHC 患者預后的評估仍缺乏進一步系統報道。本次研究結果顯示，死亡組TACE 術后30d 血清CEA 和CA-724 表達水平顯著高于存活組和對照組，表明血清CEA 和CA-724 的表達上調與PHC 患者預后生存期存在潛在聯系。重要的是Pearson 檢驗結果顯示，血清CEA 和CA-724 的表達與Child-Pugh 分級、KPS 評分、GGT 和甲胎蛋白水平密切相關，提示在PHC 患者預后的基礎病理發展中CEA 和CA-724 的表達上調扮演了尤為重要的角色。最后我們以隨訪終點事件為因變量納入Cox 回歸模型發現，CEA 和CA-724 的表達為影響PHC 患者預后的獨立危險因素，這些結果證明CEA 和CA-724 可作為評估PHC 患者TACE 治療療效的潛在血清標志物，亦明確臨床可在術后早期通過監控患者血清PHC 患者血清CEA 和CA-724 表達變化，從而對其預后死亡風險作出預測，并為及時調整治療方案和提供新治療思路提供潛在靶點。

CEA 屬糖類蛋白癌胚抗原，最早在結腸癌和胎兒腸組織中被發現，研究證實，CEA 在正常人群機體中表達量極低，而當有腫瘤發生時其表達可明顯上調，且會隨著腫瘤病情惡性進展逐漸升高[6]。高文華等[7]研究發現，胃癌患者血清CEA 的表達與淋巴結轉移、TNM 分期十分相關，重要是的作者還發現，當CEA下降≥50%時可判斷為化療有效。考慮癌細胞的增殖、侵襲、浸潤和轉移是其遠處轉移和復發的重要病理基礎，而TNM 分期和淋巴結轉移是反映腫瘤惡性生物學行為的可靠指標，而CEA 的表達和TNM 分期及淋巴結轉移的關系特點預示著腫瘤預后的發展中其可能扮演了尤為重要的角色。有趣的是劉永煒等[8]證實，肝癌術后復發患者血清CEA 明顯高于未復發者。提示血清CEA 的過表達似乎參與了肝癌患者預后進展。而王虎明[9]和連文萍[10]等研究結果則提供了更多證據，前者發現肝癌轉移患者血清CEA 表達明顯更高，后者發現血清CEA 的表達與肝癌放療療效密切相關。這與本次課題結果類似，亦證實在TECA 術后監測PHC 患者血清CEA 的表達有助于明確療效和預后評估。

CA-724 屬腫瘤糖蛋白抗原，可被特異性單抗B72.3 識別，既往研究證實，在正常機體血清中CA-724 表達量極低，而在合并腫瘤患者中表達上調[11]。孫寧寧等[12]證實，Ⅲ期結直腸癌患者血清CA-724 表達水平顯著高于Ⅰ至Ⅱ患者，且預后較差者血清CA-724 水平明顯更低。重要的是陳倩倩等證實，原發性肝癌患者血清CA724 的表達可作為早期的鑒別診斷的可靠依據。值得關注的是楊江華等[13]發現，中晚期宮頸癌患者同步放化療中血清CA724 的表達與療效密切相關。這預示著CA-724 可能不僅有助于肝癌的早期鑒別診斷，亦可能作為評估PHC 患者TECA 療效和預后的可靠指標，而本次實驗結果亦初步證實了這一推論，即明確PHC 患者TECA 治療可通過監測CA-724的表達從而為療效和預后評估提供可靠證據支持。

綜上所述，晚期肝癌患者血清CEA 和CA-724 的表達上調與其TACE 療效密切相關，且可作為評估其預后發展的可靠腫瘤標志物。