心臟受累的ANCA相關性血管炎研究進展

李乃榮，龍安雄綜述 馬順高審校

1.大理大學臨床醫學院，云南 大理 671000；

2.云南省大理白族自治州人民醫院，云南 大理 671000

近年來隨著抗中性粒細胞胞漿抗體(ANCA)相關性血管炎(AAV)的研究不斷深入，心臟受累的報道也層出不窮，更新了過去認為AAV僅累及小血管的觀點。更有研究認為嚴重的心臟受累可能成為影響患者死亡預后的高危因素。我國學者張清等[1]團隊研究表明，心臟病變尤其是心臟瓣膜病變、心衰等是AAV患者死亡的高危因素。其心臟受累表現如瓣膜病變、心肌病、新近發生早搏、大咯血等發生率顯著升高。心血管受累是影響AAV患者死亡的獨立危險因素，與未發生心血管受累的患者相比，發生心血管受累者死亡風險增加了4.811倍[2]。雖然心血管受累比例相對肺及腎臟較少，一旦出現，若不及時診治，后果嚴重。凡是有心臟受累證據(心電圖、心臟彩超、心臟磁共振成像、冠脈造影、心肌活檢等)的AAV患者病死率明顯升高[3]。因此，臨床上應重視對AAV患者常規心臟受累的篩查。

1 流行病學

三種類型的AAV心臟病變發生率不相同。各亞型報道的患病率差異很大，主要取決于疾病是否活動及檢查手段。其中MPA的心臟受累發生率最低(3.3%～13.0%)。EGPA心臟受累的發生率變化大且最為常見(11.2%～92%)[4-5]，GPA的心臟受累發生率波動在6%～86%，由于大多數臨床實踐主要基于臨床表現而沒有詳細的心臟影像學檢查，因此心臟受累可能被忽視。

2 三種類型AAV心臟受累臨床表現

2.1 嗜酸性肉芽腫性血管炎(EGPA)EGPA是AAV中最少見的一種亞型，但它的心臟損害最為常見。EGPA引起的心臟損害普遍認為是浸潤性嗜酸性粒細胞釋放的細胞毒性顆粒蛋白對心肌造成損傷、冠脈血管炎炎引起冠狀動脈痙攣或閉塞導致心肌損傷而表現為心肌缺血及心律失常。心臟受累多表現為心包炎、心肌炎、心衰、心律失常、瓣膜性心臟病、心內血栓形成[6-7]。其中心肌病和心包炎是最常見的臨床形式。在所有EGPA病例中，有50%的死亡率與疾病的心臟表現有關[8]，EGPA患者心臟受累比其他器官受累更為嚴重。EGPA臨床上明顯的心臟疾病癥狀很少見，而亞臨床心臟受累可能被忽視。研究顯示無癥狀患者仍有45%的患者基線心臟評估異常[9]。一項針對62例EGPA并伴有心臟受累患者的薈萃分析顯示：在EGPA患者中有77.4%的患者心肌標志物異常，68.5%的患者心電圖異常(多為ST-T改變)；96.8%的患者超聲心動圖檢查異常(最常見左室收縮功能異常，其次是心包積液和心內血栓)；46.8%的患者進行了心臟磁共振(CMR)檢查，所有患者均異常[10]。他們得出結論：EGPA可能會累及心臟的任何部位并強調了對EGPA患者心臟評估的必要性。先前的法國血管炎研究小組對383例EGPA患者長期隨訪，致命的心臟事件發生在EGPA診斷后的中位時間14個月，突出了心臟損害的潛在后期后果以及連續和完整的心血管評估的重要性[11]。與超聲心動圖相比，CMR檢測EGPA患者心臟受累具有較高的敏感性和預后價值。已被證實是檢測EGPA患者心肌受累的一種更好的無創方法。且CMR中T1作圖對于檢測血管炎患者的亞臨床纖維化和炎癥也很有價值[12]。T2加權成像可能有助于區分活動性炎癥(有水腫)和纖維化[3]。可密切監視和有針對性的干預心臟并發癥風險較高的患者。二維斑點追蹤超聲心動圖(STE)是一種新興的超聲檢查技術，能夠通過分析在二維圖像上識別的斑點運動來評估心肌功能。在EGPA中，STE對顯示左心室收縮功能障礙很敏感[13]。研究證明，EGPA在疾病早期診斷至關重要，早期治療可以逆轉心臟疾病或使疾病緩解[14]。盡管EGPA被認為是與ANCA相關的系統性血管炎，但只有40%～60%的EGPA患者是ANCA陽性(主要是抗髓過氧化物酶)，ANCA陰性的EGPA患者更有可能出現心臟異常，而ANCA-陽性患者更常患有周圍神經病、耳鼻喉科表現、腎臟受累和皮膚紫癜[15-16]。一項回顧性研究分析EGPA患者心臟受累特征[17]：在11例EGPA病例中有55%的患者存在心臟受累，在心臟受累的患者中有83.3%的病例ANCA呈陰性。該研究建議當ANCA呈陰性時使用組織病理學檢查明確診斷，遲發性哮喘和嗜酸性粒細胞增多可輔助診斷。以往文獻總結EGPA患者心臟受累具有以下特點[7-8，18]：發病年齡普遍較小，嗜酸性粒細胞計數更高(心臟受累的最佳臨界值為3.66×109/L)。使用伯明翰血管炎活性評分(BVAS)評估的疾病活動性更高以及預后較差，而ANCA多數是陰性。此外，在臨床實踐中，很難區分高嗜酸性粒細胞綜合征(HES)和EGPA，它們具有相似的臨床特征，例如外周血嗜酸性粒細胞增多，鼻旁鼻竇炎以及急性或慢性嗜酸性粒細胞肺受累，HES通常發生在沒有過敏性疾病病史的患者中，在診斷過程中需要進行骨髓檢查和FIP1L1-PDGFRa融合基因檢測。

2.2 肉芽腫性多血管炎(GPA)GPA患者心臟損害多表現為心包炎、心肌炎、也有冠狀動脈血管炎、瓣膜異常、心肌梗塞、心力衰竭[19-21]。其中心包炎和冠狀動脈炎最常見(占所有心臟病例的50%)。法國血管炎研究小組對31例新診斷或復發的GPA患者進行了心臟磁共振成像(CMRI)，31例患者中有19例(61%)在CMRI上觀察到至少一種異常，4例(13%)左心室射血分數受損，左心室壁運動異常11例(35%)，8例(26%)出現心包炎[22]。可見GPA患者亞臨床心臟受累病例較多。一項針對85例GPA患者的超聲心動圖研究報道了73例(86%)患者出現異常，在這73例患者中的26例(36%)病變似乎與GPA直接相關；在這26例患者中發現17例(65%)室壁運動異常，其中13例(50%)左室收縮功能不全和射血分數降低，有5例(19%)報道有心包積液，其他發現包括瓣膜炎、左心室室壁瘤等。該研究表明經超聲心動圖檢查發現GPA患者伴有心臟受累時死亡率明顯增加[23]。由于肉芽腫性多血管炎患者心臟受累通常無臨床癥狀，因此臨床實踐中應對病情活動的患者進行超聲心動圖篩查可能具有臨床價值。先前的研究通過對病例報道的統計分析，AAV患者的心臟瓣膜受累多見于GPA。AL-HABBAA等[24]對36例報道有瓣膜受累的GPA病例進行了回顧分析，主動脈瓣受累15例(41.7%)，而二尖瓣受累9例(25%)。9例(25%)患者報道了主動脈瓣和二尖瓣合并病變，其中只有6例(16.7%)患者病情好轉或至少未表現出惡化，而其余大多數病例則需要更換瓣膜，提示定期對GPA患者常規超聲心動圖檢查，警惕GPA患者的任何心臟瓣膜病變。當血管炎累及心內膜及瓣膜時其癥狀類似于感染性心內膜炎，早期的診斷和識別至關重要。UIJTTERHAEGEN等[25]報道2例由GPA引起的急性瓣膜性心臟病患者，超聲心動圖顯示嚴重的主動脈瓣關閉不全，主動脈瓣小葉及周圍組織增厚，提示可能是感染性心內膜炎。排除其他感染源后進行緊急外科瓣膜置換手術，術中發現的結果并未顯示出感染性心內膜炎，而是瓣膜和周圍組織的嚴重炎癥變化。病理活檢顯示彌漫性急性和慢性炎癥性壞死和壞死性肉芽腫，在排除感染原因后考慮與GPA相關。亞急性感染性心內膜炎誘發腎小球腎炎的血清學檢查可引起的血清中ANCA抗體假陽性，易被誤診為AAV。因此，臨床實踐中需要仔細鑒別診斷GPA患者的心內膜病變是與血管炎相關還是純粹的感染性心內膜炎。

2.3 顯微鏡下多血管炎(MPA) 關于顯微鏡下多發性血管炎(MPA)心臟受累的研究有限。一項前瞻性研究分析了132例AAV患者，其中128例(97%)為顯微鏡下多血管炎(MPA)，據報道26例(19.7%)發生了心臟損害，其中12例(46.15%)患有心包炎/心包積液，9例(34.6%)患有慢性心力衰竭/心肌病，1例主動脈瓣關閉不全，1例發生心律不齊[26]。在本研究中尚未說明采用的檢查手斷。在一項應用核磁共振血管成像(MRA)和對比增強MRI評估39例血管炎患者的冠狀動脈和心肌的研究中，顯微鏡下多血管炎患者(MPA)16例，在4例患者中檢出冠狀動脈瘤，14例患者檢出冠狀動脈擴張；另外，使用對比增強MRI顯示2例患者心肌壞死[27]。事實上，有6例患者在病程期間出現心臟受累表現，具體地說，1例MPA患者在心血管MRI評估后的第2天出現嚴重的胸痛，臨床實驗室評估未發現心電圖改變，但患者心肌酶明顯升高；另外5例患者報告在勞累時有心絞痛。此外，MPA患者可見不穩定型心絞痛伴蛛網膜下腔出血和非感染性內膜炎的病例報道[28-29]。目前普遍認為MPA的心臟損害是ANCA直接累及所致，仍需要對MPA進行大樣本的研究，以評估MPA的心臟受累情況。

3 AAV心血管損害的治療

目前，糖皮質激素聯合免疫抑制劑(多為環磷酰胺)仍然為AAV患者的標準治療方案。臨床實踐中應以治療原發病為主，同時應針對心血管損害的情況進行評估和治療，若僅將治療重點放在心臟癥狀上而忽略對其原發疾病的治療，效果可能不佳。SAKUTA等[30]曾報道1例繼發于EGPA的心內膜炎患者，類固醇治療后10 d后左心室的附壁血栓完全消失，而MASAKI等[31]的病例報道顯示，未采用類固醇治療時需要90 d的抗凝治療才能使附壁血栓消失，這表明積極治療原發病可能會獲得更好的臨床效果。但是，當心臟受累嚴重時臨床需要采用外科手術，大多數基于GPA的主動脈瓣反流患者需要進行手術修復，比如最近對GPA患者中瓣膜受累病例報告[24]。當主動脈瓣受到影響時，有66.7%的病例進行了主動脈瓣置換，此前，一項回顧性分析顯示，9例伴有嚴重心臟受累的EGPA患者接受了原位心臟移植手術[34]，盡管預后良好，但該報道強調早期及時使用皮質類固醇和環磷酰胺治療可能會恢復心臟功能。

4 結語

綜上所述，經影像學檢查AAV患者心臟受累較頻繁、預后較差。且大部分患者臨床癥狀隱匿，易被漏診或誤診。因此，臨床醫師需要關注AAV患者的心臟受累情況，重視AAV患者常規心臟受累的篩查(包括心電圖、超聲心動圖、心臟磁共振成像)。必要時可行心肌活檢以明確診斷，對患者早期診斷、及時治療以改善其預后。