腫瘤組織中eIF4E的調(diào)控機(jī)制及其靶向治療的研究現(xiàn)狀

安 寧，陳碩然，劉玉鑫，黎 晗，謝 安，孫兆義

(1.牡丹江醫(yī)學(xué)院；2.牡丹江心血管病醫(yī)院；3.牡丹江醫(yī)學(xué)院附屬紅旗醫(yī)院眼三科，黑龍江 牡丹江 157011)

eIF4E是真核細(xì)胞翻譯起始因子eIFs家族的一員,定位于4q21～4q25染色體，在與mRNA5’端m7GpppN帽子結(jié)構(gòu)特異性地結(jié)合后，與家族成員真核細(xì)胞翻譯起始因子4G(eIF4G)、真核細(xì)胞翻譯起始因子4A(eIF4A)共同構(gòu)成真核細(xì)胞翻譯起始因子4F(eIF4F)復(fù)合物，參與調(diào)控翻譯的啟動(dòng)位點(diǎn)和定位過(guò)程[1]。eIF4E作為目前最重要的調(diào)控因子，參與了mRNAs的轉(zhuǎn)運(yùn)、加工等過(guò)程，在蛋白質(zhì)合成的起始階段起重要的調(diào)控作用。蛋白質(zhì)的合成異常與癌癥的發(fā)展關(guān)系密切，因此，細(xì)胞中eIF4E的過(guò)度表達(dá)可導(dǎo)致各種類(lèi)型細(xì)胞的致瘤轉(zhuǎn)化[2]。提示eIF4E可作為腫瘤臨床診治及判斷預(yù)后的新靶點(diǎn)。

1 調(diào)節(jié)eIF4E的信號(hào)傳導(dǎo)通路

1.1 PI3k/AKT/mTOR正常情況下，eIF4E結(jié)合蛋白(eIF4E binding protein,4EBP)的作用機(jī)制是通過(guò)與eIF4E相互作用，抑制eIF4E和eIF4G結(jié)合，從而抑制eIF4F復(fù)合體形成，限制了帽依賴(lài)的翻譯起始，對(duì)細(xì)胞增長(zhǎng)起到負(fù)調(diào)控作用[3]。磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B/哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白(PI3k/AKT/mTOR)途徑通過(guò)磷酸化4EBP，使p-4EBP不能與eIF4E結(jié)合，從而促進(jìn)eIF4E與eIF4G相互作用組裝形成eIF4F復(fù)合物，并促進(jìn)翻譯的起始過(guò)程[4]。從而導(dǎo)致腫瘤組織的發(fā)生發(fā)展。

1.2 MAPK/MNKs絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)/MAPK相互作用激酶(MNKs)信號(hào)通路在多種腫瘤組織中起到調(diào)控作用，參與了許多腫瘤細(xì)胞的病理生理過(guò)程，如基因的表達(dá)，細(xì)胞的存活、增殖與凋亡等[5]。首先，絲裂原活化蛋白激酶激酶(MEK)激活細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶(ERK)和MAPK，然后磷酸化MNKs(MNK1、MNK2)[6]，這兩種激酶在保守的絲氨酸209位點(diǎn)特異性的磷酸化eIF4E。p-eIF4E能夠有效地捕獲mRNA，從而促進(jìn)蛋白質(zhì)的翻譯過(guò)程[7]。已證實(shí)，MNK/eIF4E軸參與促血管生成、抗凋亡、細(xì)胞周期等過(guò)程，促進(jìn)了血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)、基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)、β-catenin、細(xì)胞周期蛋白D1(cyclinD1)等蛋白的表達(dá)。

1.3 兩種傳導(dǎo)通路的相互關(guān)系腫瘤的發(fā)生常常伴隨多條信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的異常激活，eIF4E作為細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化的關(guān)鍵調(diào)控因子，是多條信號(hào)通路共同的下游因子。有研究表明，PI3k/AKT/mTOR途徑與MAPK/MNKs途徑之間存在補(bǔ)償性反饋機(jī)制，其中一種途徑的下調(diào)與另一種途徑的激活相關(guān)，而激活的通路支持細(xì)胞的增殖和癌癥的存活[8]。這兩種途徑是高效蛋白質(zhì)翻譯的必須途徑，在細(xì)胞穩(wěn)態(tài)中需要達(dá)到良好的平衡。這也為雙重靶向治療提供了可能。

2 eIF4E在多種腫瘤細(xì)胞中高度表達(dá)

2.1 胃癌胃癌是最常見(jiàn)的消化道惡性腫瘤，統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)其在癌癥死亡率中排名第三。胃癌早期多無(wú)明顯癥狀，后逐漸出現(xiàn)胃部不適癥狀，晚期多出現(xiàn)疼痛、惡心、嘔吐、黑便、腹部包塊、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等重要體征。因早期癥狀不明顯，且胃鏡下組織活檢對(duì)早期胃癌的診斷穩(wěn)定性較差[9]，所以尋找胃癌早期診斷的分子標(biāo)志物尤為重要。eIF4E是真核細(xì)胞中翻譯起始的限速點(diǎn)，其異常表達(dá)與癌癥發(fā)展相關(guān)。已有部分實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，eIF4E在胃癌組織中呈現(xiàn)高表達(dá)狀態(tài)[10]，其過(guò)表達(dá)與腫瘤的惡行程度及侵襲轉(zhuǎn)移能力相關(guān)。因此，eIF4E可能作為胃癌早期發(fā)現(xiàn)的重要標(biāo)志。

2.2 非小細(xì)胞肺癌肺癌是嚴(yán)重危害人類(lèi)生命和健康的常見(jiàn)疾病，每年全球約有數(shù)百萬(wàn)人死于肺癌，是多種癌基因與抑癌基因之間的失調(diào)所導(dǎo)致生物學(xué)行為，其中非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)是其最常見(jiàn)的病理類(lèi)型[11]。但其治療靶點(diǎn)以及預(yù)后標(biāo)志物尚不完全明了，需要更進(jìn)一步的探討。研究表明PIK3/AKT/mTOR信號(hào)在NSCLC中頻繁激活，起到重要作用[12]，而eIF4E作為PIK3/AKT/mTOR的下游靶點(diǎn)，表明eIF4E與NSCLC的發(fā)展有關(guān)。現(xiàn)已有研究發(fā)現(xiàn)磷酸化的eIF4E在肺癌組織中表達(dá)上調(diào)[13]，并且與其轉(zhuǎn)移及不良預(yù)后密切相關(guān)。Wen等人報(bào)道[13]，p-MNK的過(guò)度表達(dá)與NSCLC患者的總體生存率低顯著相關(guān)，通過(guò)MNK/eIF4E軸在NSCLC中顯示致癌作用。故eIF4E可作為NSCLC診斷，治療及判斷預(yù)后的重要分子。

2.3 乳腺癌乳腺癌作為全世界女性發(fā)病率最高的惡性腫瘤，是女性發(fā)生癌癥相關(guān)死亡的主要原因。對(duì)乳腺癌發(fā)病機(jī)制和治療靶點(diǎn)仍需要進(jìn)行不斷的探索。其中，雌激素受體(ER)信號(hào)通路是乳腺癌的基本增殖通路，通過(guò)與雌激素結(jié)合，激活靶基因轉(zhuǎn)錄和細(xì)胞生長(zhǎng)。Gong等人研究發(fā)現(xiàn)[14]，在乳腺癌組織細(xì)胞中eIF4E過(guò)表達(dá)可以促進(jìn)ER的表達(dá)及ER蛋白的合成，導(dǎo)致ER+的乳腺癌的發(fā)生發(fā)展。研究報(bào)道，層粘連蛋白332和整合素α6β4在乳腺癌腫瘤細(xì)胞和纖維化間質(zhì)之間的邊緣過(guò)度表達(dá)，其中整合素α6β4通過(guò)增強(qiáng)EIF4E活性，導(dǎo)致乳腺癌細(xì)胞中VEGF的產(chǎn)生增加。miR-9在晚期乳腺癌中表達(dá)下調(diào)，誘導(dǎo)miR-9的靶基因eIF4E的過(guò)度表達(dá)，最終促進(jìn)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的產(chǎn)生[15]。表明eIF4E對(duì)乳腺癌的發(fā)展具有一定意義。

3 治療靶點(diǎn)

3.1 mTOR激酶抑制劑上文已述，在正常情況下，mTOR激酶導(dǎo)致p-4EBP不能與eIF4E結(jié)合，從而促進(jìn)eIF4F復(fù)合物形成，調(diào)節(jié)帽-依賴(lài)性翻譯過(guò)程。mTOR與其他蛋白質(zhì)分子相互作用，形成兩種不同的復(fù)合體形式：mTOR復(fù)合體1(mTORC1)和mTOR復(fù)合體2(mTORC2)。但mTOR激酶抑制劑選擇性靶向抑制mTORC1[16]，使4EBP去磷酸化后與eIF4E結(jié)合，以此作為臨床上的腫瘤靶向治療藥物。mTOR激酶抑制劑包括雷帕霉素及雷帕霉素合成類(lèi)似物，如西羅莫司，依維莫司，瑞達(dá)莫司等。

3.2 多激酶抑制劑索拉菲尼作為一種多激酶抑制劑，通過(guò)抑制PI3K/Akt/mTOR途徑, 降低4EBP的磷酸化水平，導(dǎo)致4EBP與eIF4E密切結(jié)合，降低eIF4E的活化水平。也可抑制Ras/MEK/ERK途徑，降低ERK的磷酸化來(lái)抑制ERK信號(hào)[17]，抑制eIF4E的磷酸化。多激酶抑制劑通過(guò)以上兩種途徑從而導(dǎo)致腫瘤增殖、侵襲和生長(zhǎng)的減少，可以用來(lái)作為腫瘤藥物治療的靶向之一。其中，索拉菲尼已被證明有顯著的抗白血病活性，在急性淋巴細(xì)胞白血病的治療中起到重要作用。

3.3 eIF4E/eIF4G相互作用抑制劑4EGI-1是eIF4E/eIF4G相互作用抑制劑中最有效的化合物，是一種合成的帽依賴(lài)性翻譯抑制劑，與4EBP功能相似，并且抑制4EBP和eIF4E的磷酸化[18]，和eIF4G競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合eIF4E的背面，破壞eIF4G、eIF4E二者的結(jié)合，增強(qiáng)4EBP和eIF4E的親和力，降低蛋白質(zhì)的翻譯效率[19]。目前，Wang等人研究發(fā)現(xiàn)[18]，4EGI-1抑制人鼻咽癌細(xì)胞增殖并誘導(dǎo)其凋亡。4EGI-1對(duì)抗腫瘤活性產(chǎn)生了積極的影響，對(duì)腫瘤治療具有一定的意義。

3.4 MNK/mTOR雜交劑eIF4E位于mTOR和MNK途徑的交匯點(diǎn)，mTOR激酶抑制劑及MNK抑制劑均能夠?qū)IF4E的活化起到抑制作用，但單獨(dú)用藥存在耐藥性的可能。目前研究發(fā)現(xiàn)，在非小細(xì)胞肺癌中聯(lián)合應(yīng)用mTOR抑制劑(RAD001)和MNK1抑制劑(CGP57380)對(duì)肺癌的治療效果更好，減弱了RAD001導(dǎo)致的eIF4E磷酸化[13]。與單個(gè)藥物相比，組合抑制劑通過(guò)抑制細(xì)胞增殖和誘導(dǎo)凋亡來(lái)增強(qiáng)抗腫瘤效應(yīng)，顯示出更高的生物利用度[20]。所以，互補(bǔ)的mTOR和MNK途徑是治療侵襲性腫瘤有希望的靶點(diǎn)。

4 小結(jié)

腫瘤是人類(lèi)目前死亡的主要原因之一，其臨床診斷、預(yù)后評(píng)估及靶向治療的研究都至關(guān)重要。eIF4E在正常組織中表達(dá)水平相對(duì)較低，但可選擇性增強(qiáng)mRNA的翻譯，從而導(dǎo)致腫瘤相關(guān)蛋白的產(chǎn)生，如cyclinD1、VEGF、Bcl-xl等蛋白的合成，導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生發(fā)展。因此，eIF4E可以作為腫瘤的分子標(biāo)志物及靶向治療的重要因子，為腫瘤治療提供了新的思路。但是，eIF4E在腫瘤中的作用機(jī)制及開(kāi)發(fā)出更加具有靶向性的治療藥物仍需進(jìn)一步的研究探索，以此為腫瘤患者帶來(lái)更大的福音。