姜黃素抗消化系統腫瘤機制的研究進展

許 飛

(安徽鳳陽縣人民醫院，安徽 鳳陽 233100)

癌癥是21世紀威脅人類健康的主要疾病，據全球癌癥統計報告顯示，亞洲是癌癥的多發地區，其中消化系統腫瘤的發病率、死亡率位居前列[1]。由于消化系統腫瘤早期的癥狀、體征缺乏典型性，患者就診時多已進展至中晚期，錯失最佳手術期，故目前常規放療、化療是治療消化系統腫瘤的主要手段，但是隨著而來的是毒副作用和多藥耐藥的產生，生活質量下降的同時，也不利于患者的后續有效治療，故而當務之急是尋找安全而有效的抗腫瘤藥物。天然植物藥具有具有多途徑、多靶點、多層次等優點，逐漸成為抗腫瘤領域的研究熱點。姜黃素是提取于姜科姜黃屬植物姜黃、郁金等根莖中的天然有效活性成分，近年來研究發現姜黃素具有良好的的抗腫瘤作用。本文就姜黃素抗消化系統腫瘤機制的相關研究進展進行綜述。

1 姜黃素概述

姜黃素(Curcumin)是提取于姜科姜黃屬植物姜黃、郁金等根莖中的酸性多酚類化合物,呈橙黃色結晶粉末，味稍苦。其化學結構為C21H20O6。姜黃素的化學結構決定其不溶于水和乙醚，溶于乙醇、丙二酮，易溶于堿溶液、冰醋酸等。近年來姜黃素廣泛運用于癌癥、循環及消化系統等疾病的治療中，并在抗消化系統腫瘤領域的實驗研究中展示出廣闊的應用前景。

2 姜黃素抗消化系統腫瘤具體作用機制

2.1 抑制消化系統腫瘤細胞增殖腫瘤的生長、轉移與腫瘤細胞的異常增殖密切相關，抑制腫瘤細胞的增殖是抗腫瘤的主要方式之一。而姜黃素具有抑制腫瘤細胞增殖的作用。在消化系統腫瘤中,姜黃素顯著抑制肝癌、胰腺癌、食管癌及結直腸癌細胞的增殖。涂啟敏等[2]發現姜黃素呈時間、劑量依耐性激活磷脂酰肌醇3激酶(PI-3K)/蛋白激酶B(Akt)/雷帕霉素靶體蛋白(m TOR)信號通路，使食管癌細胞內的磷酸化蛋白PI-3K、AKT、m TOR m RNA等含量及蛋白的表達降低，抑制核因子-κB(NF-κB)及Capase-3 mRNA等含量和蛋白表達則上升，進而提升了食管癌細胞的的凋亡率，最終有效的抑制食管癌細胞的增殖。宋魏等[3]將不同劑量姜黃素作用于胰腺癌SW1990細胞，72 h后觀察發現呈時間、劑量依耐性抑制SW1990細胞的增殖，其機制可能與下調細胞β-Catenin基因表達，進而抑制Wnt信號通路活性有關。

2.2 誘導消化系統腫瘤細胞凋亡細胞凋亡亦稱程序性細胞死亡，往往在多基因的調控下所進行的高度有序的細胞主動消亡的過程，而凋亡的異常則導致細胞增殖失控最終導致癌癥的發生。故而有效的誘導腫瘤細胞的凋亡，是抗腫瘤領域一直研究的熱點。姜黃素可以通過多種機制誘導腫瘤細胞凋亡的發生，進而達到抗腫瘤的目的。如張美蘭等[4]發現姜黃素通過下調信號傳導與轉錄激活因子3(STAT3)的表達，進而誘導肝癌BEL-7404細胞發生內質網應激作用的發生，最終促進BEL-7404細胞的凋亡。同時還發現將不同濃度的姜黃素作用于人直腸癌SW480細胞株，發現姜黃素呈劑量依耐性的誘導SW480細胞凋亡，這與其下調IL-6表達，進而抑制JAK/STAT3信號通路的活性，最終導致該信號通路下游能影響細胞周期蛋白如凋亡抑制基因(Survivin)、細胞周期蛋白D(cyclin-D)的表達有關[5]。葉璇等[6]研究發現姜黃素聯合5-氟尿嘧啶(5-FU)明顯提高胰腺癌細胞的凋亡率，其機制與下調抑凋亡蛋白B淋巴細胞瘤-2(Bcl-2)表達，上調促凋亡蛋白如Bcl-2相關X蛋白(Bax)、天冬氨酸蛋白水解酶-3(caspase-3)、天冬氨酸蛋白水解酶-9(caspase-9)以及天冬氨酸蛋白水解酶-8(caspase-8)等蛋白的表達有關。與此同時，還發現姜黃素聯合5-FU通過影響Fas信號通路，促進凋亡蛋白如Fas、FADD、caspase-8以及caspase-3等的表達，最終誘導胃癌SGC-7901細胞凋亡[7]。張朋飛等[8]將食管癌耐藥細胞Eca-109/VCR接種至裸鼠的右側頸背部皮下以建模，后腹腔注射姜黃素，結果發現瘤體體積縮小，瘤體病理可見大量壞死灶，這與姜黃素上調Caspase-3、Caspase-8以及Caspase-9等的表達，進而誘導Eca-109/VCR凋亡，抑制腫瘤細胞的生長有關。

2.3 抑制消化系統腫瘤細胞侵襲和轉移腫瘤細胞的侵襲、轉移是腫瘤的主要的生物性特征，亦是腫瘤患者死亡的主要原因。姜黃素已被證實可通過不同途徑對腫瘤細胞的侵襲、轉移具有抑制作用。如杜漢承等[9]發現姜黃素呈濃度依耐性抑制胃癌MKN-28細胞的遷移能力，其機制與抑制基質金屬蛋白酶2(MMP2)、基質金屬蛋白酶9(MMP9)等蛋白水平，促進E-cadherin表達，進而抑制MKN-28細胞的上皮間充質轉化(EMT)有關。李克等[10]發現姜黃素可通過調控NF-κB-Snail信號通路，下調NF-κB p65、Snail蛋白的表達，阻礙了耐紫杉醇食管癌細胞的EMT進程，達到抑制食管癌細胞遷移、侵襲能力的目的。同時李倩等[11]發現姜黃素可下調TNF-α活化NF-κB信號通路所產生的p65調節蛋白的表達，抑制了結直腸癌HCT116細胞EMT的進程，進而抑制HCT116細胞的遠處轉移。研究證實姜黃素可通過影響TGF-β/SMADs信號通路，阻斷TGF-β1所誘導的胰腺癌PANC-1細胞的EMT過程，進而阻滯PANC-1細胞的轉移[12]。miRNAs在肝癌細胞的增殖、侵襲和轉移以及凋亡等過程中發揮著重要的作用，其中miR-133a是miRNAs家族成員之一,在腫瘤細胞未轉移前常低表達,反之意味著轉移。袁洪波等[13]發現姜黃素可明顯提高miR-133a的表達，進而增強肝癌細胞的遷移和侵襲能力。

2.4 逆轉消化系統腫瘤細胞多藥耐藥性化療是目前臨床治療腫瘤性疾病的主要途徑，而腫瘤細胞多藥耐藥性(MDR)的產生是化療失敗的主要原因，是如今臨床抗腫瘤治療的一大難題。故抑制腫瘤細胞的MDR,提高化療藥物的療效成為業界亟待解決的問題。隋欣等[14]研究發現，姜黃素呈濃度依耐性抑制胃癌耐藥SGC7901/ADR細胞的多藥耐藥GST-π基因的表達，這無疑為后續的化療創造條件。馬好等[15]研究發現，姜黃素可逆轉結腸癌HCT-116細胞對奧沙利鉑(L-OHP)耐藥性，增加HCT-116細胞對L-OHP的敏感性，其機制與切除修復交叉互補基因1(ERCC1)表達的上調，導致耐藥蛋白如Bcl-2、谷胱甘肽-巰基-轉移酶-π(GST-π)、多藥耐藥相關蛋白(MRP)、P-糖蛋白(P-gp)以及Survivin等表達的下調有關。對于食管癌，小劑量的姜黃素可通過下調Wnt2、β-catenin的表達，抑制Wnt2/β-catenin信號通路的活性，進而逆轉食管癌Eca-109/VCR細胞的MDR[16]。

2.5 抑制消化系統腫瘤組織血管新成腫瘤血管的新成被醫學界認為是癌癥的重要標志之一。血管的新生為腫瘤帶來氧氣、氨基酸等營養物質，對腫瘤的生長和轉移奠定重要基礎，故而抑制腫瘤血管的新生就顯得格外重要。楊傳玉等[17]構建肝細胞癌缺氧大鼠模型，后將姜黃素緩慢經肝門靜脈插管栓塞治療，結果發現姜黃素可明顯降低血管內皮生長因子(VEGF)的表達及微血管密度(microvessel density,MVD)，抑制了肝細胞癌缺氧大鼠的腫瘤血管的生成，降低了腫瘤細胞的轉移，延長了生存期。同時還發現，將姜黃素作用于肝癌Hep G2細胞，結果發現當姜黃素藥物濃度接近中效濃度即59.68 μmol/L時，Hep G2細胞抑制率達到54.93%，其機制與姜黃素上調Hep G2細胞內mi R-29表達，進而抑制VEGF的表達有關[18]。

2.6 增強放化療的敏感作用姜黃素對多種抗消化道腫瘤的放射療法、化學藥物療法具有明顯的增敏作用。研究顯示細胞周期、細胞凋亡與腫瘤對放療的敏感性密切相關。如呂勝蓉等[19]研究發現姜黃素可明顯增強食管癌Eca-109細胞對放療的敏感性，促進Eca-109細胞的凋亡率，這與姜黃素將Eca-109細胞周期阻滯于G2/M期有關(細胞處于G2、M期時，對放療敏感性最高)。另外，陸新建等[20]將直腸癌HR8348細胞接種于裸鼠右后下肢皮下，建立裸鼠移植瘤模型，對建模裸鼠移植瘤的瘤床除常規放療外另予姜黃素腹腔注射，結果發現可明顯提高放療對移植瘤的抑制作用，起到了放療的增敏作用。

3 小結

綜上所述，姜黃素主要通過抑制消化系統腫瘤細胞增殖、誘導腫瘤細胞凋亡、抑制腫瘤細胞轉移、抑制腫瘤血管新生、增強其他化療藥的療效等多種途徑抑制消化系統腫瘤的生長，從而起到抗腫瘤作用，體現出較大的開發潛力。隨著姜黃素研究的不斷深入，姜黃素在抗消化道腫瘤方面的運用也越來越廣泛，對消化道腫瘤患者來說無疑是一種福音。