2型糖尿病認知功能障礙的影像學進展

孫藤高,朱冬雪,尹昌浩,李思甌

(1.牡丹江醫學院；2.牡丹江醫學院附屬紅旗醫院，黑龍江 牡丹江 157011)

眾所周知，糖尿病是一種發病率較高的疾病，而我國更是糖尿病大國。根據國際糖尿病聯盟2019全球糖尿病地圖數據統計顯示我國20～79歲糖尿病患者數量已約1.164億，居世界首位。糖尿病作為一種代謝異常疾病，長期存在血糖水平異常且隨著疾病進展，出現血管及神經的損傷，從而導致心、腦、腎、眼等并發癥的發生，其中糖尿病合并認知功能障礙作為潛移默化影響糖尿病人群生活質量的一種慢性并發癥在發病過程中往往未能引起患者及臨床工作者的高度重視及規范有效地進行早期臨床干預。而目前發現廣大糖尿病人群認知功能障礙的發生率顯著升高，據一項大型回顧性研究統計糖尿病患者發生認知障礙的風險明顯增加，其中1型糖尿病患者發生認知障礙風險比為65%，2型糖尿病患者患有認知障礙風險增加37%[1]。2型糖尿病伴認知功能障礙目前沒有明確的定義，相關領域學者認為其可被稱為“第三種癡呆”。患者的腦改變主要包括腦小血管病變、腦白質病變、腦灌注改變、腦容量改變、腦連接改變、腦代謝變化等。早期關于2型糖尿病患者認知功能改變的研究主要集中于腦解剖結構方面，20世紀末隨著磁共振技術不斷成熟，對于腦功能性改變、腦代謝性改變的研究日益增多，功能性磁共振成像，根據血氧依賴水平效應進行獲取腦局部區域結構和功能的相關信息，應用磁共振波譜分析檢測腦組織中部分代謝物質的波峰，從而計算代謝物質的含量，間接用于評估病情和疾病預后。近年影像技術的不斷發展，一些基于磁共振技術基礎上的腦組織物質計算分析逐步用于研究中，如基于體素形態學分析，其通過定量計算磁共振成像中每個體素的腦組織的灰質、白質密度或者體積的變化，反映個體之間解剖結構存在的差異。實驗室研究及臨床數據已經表明，糖尿病和認知功能障礙存在相關性。這包括輕度的認知改變，以及嚴重的認知功能障礙階段的風險增加，包括輕度認知功能障礙和癡呆[2]。目前關于糖尿病合并認知障礙的研究較多，包括分子生物層次研究、細胞研究、動物研究等，近年來研究認為2型糖尿病認知障礙與胰島素抵抗和β淀粉樣蛋白沉積有關，隨著科學技術進步，影像技術不斷提升，從神經影像層面進一步探究其認知障礙的可能病因、病理生理機制、診斷以及治療獲得了一定的理論基礎，用于支持解釋糖尿病認知障礙的發生，為改善糖尿病認知障礙提供了新的研究方向。本文將對2型糖尿病患者認知功能障礙目前相關的影像學研究進展進行綜述。

1 2型糖尿病患者認知功能障礙相關影像特征

1.1 微血管損傷2型糖尿病患者腦血管病主要表現為腦血管梗塞，梗塞病灶數目和血糖水平控制具有一定關系，另有一些表現為腦微出血,其認知減退程度且與出血個數相關，2型糖尿病腦梗死合并白質脫髓鞘改變較為常見，在MRI上表現為側腦室兩側基本對稱的腦白質斑片狀影。目前關于2型糖尿病腦微血管損傷的影像學研究主要包括腔隙性梗死、皮質下白質病變等。據報道，患有2型糖尿病的人比無糖尿病的人腔隙性腦梗死的發生率更高，腔隙性腦梗死是由于阻塞了向大腦深部結構供應動脈血的穿支動脈所導致的，幾項關于糖尿病認知障礙研究的薈萃分析顯示，糖尿病與腔隙性腦梗死存在之間存在顯著相關性[3]。近年來，不斷有相關研究證實糖尿病與微血管障礙之間存在密切聯系。Liu等[4]一項孟德爾隨機化研究中發現2型糖尿病可致非卒中人群發生腔隙性卒中風險增高。Mansur等[5]則從分子細胞層面進一步研究發現，高葡萄糖濃度下，小膠質細胞/巨噬細胞極化可能會向促炎表型轉移，進而損害少突膠質前體細胞分化和腦白質的修復，從而導致認知功能障礙的發生。而Verdelho等[6]研究表明基線時的嚴重白質變化可以預測患者的認知能力下降，而不受年齡，文化程度和顳葉萎縮的影響。雖然目前已知2型糖尿病會加重腦白質損傷，但具體機制尚不明確，另外不可忽略的是，各個研究中存在影像技術的參數設置、病灶大小界定上、計算方法差異等問題，可能會造成一定影響，但是目前磁共振成像技術已經可以在結構空間上用于評估腦內微血管的損傷，并進一步量化，來研究其與2型糖尿病患者認知功能障礙之間的特定聯系。然而，在臨床工作中觀察到認知障礙患者中有很大一部分在MRI上未顯示明確的血管病理，因此，需要考慮是否存在其他病因。

1.2 腦灌注改變2型糖尿病患者微血管損傷可致腦血流量灌注發生變化，神經影像學上關于腦血流量與2型糖尿病認知障礙關系的研究較多，但結果差別較大。在一項長達8年縱向研究中指出在糖耐量減低組的受試者中發現額葉、頂葉和顳葉皮層區域腦血流量顯著降低，但是也有一些額皮質和顳皮質的大腦區域血流量顯著升高[7]。Rusinek等[8]在研究中統計結果指出有胰島素抵抗的2型糖尿病患者腦血流量皮質灌注低7.5%，而2型糖尿病的認知障礙是否混雜年齡因素導致認知功能下降，在Bangen[9]等研究中，控制相關混雜因素后，結果表明，腦血流量與年齡、性別和相關血管危險因素無關，發現患有2型糖尿病的非癡呆老年人的腦血流量降低，然而研究沒有發現2型糖尿病和非2型糖尿病的受試者在腦結構(感興趣區域的皮質厚度或腦容量)方面存在顯著差異，這表明腦血流量改變有可能獨立于腦萎縮而發生，并且可能先于以往研究中確定的結構改變；另外該結果還表明，使用動脈自旋標記MRI測量的腦血流量可能反映了2型糖尿病和相關疾病認知下降風險的早期重要標志，而與大腦結構的變化無關，并且它可能是預防2型糖尿病認知下降的可行干預目標。另外，灌注不足可能是在患有2型糖尿病的成年人中經常觀察到的認知減退的基礎，因而，腦灌注的改變可能成為監測早期2型糖尿病認知障礙的一個具有指導意義的預警標志物，但仍需進一步的研究并排除其他混雜因素所致的腦血流量的變化。

1.3 腦結構性連接改變從病理生理學角度上研究認為，排除年齡增長造成正常的腦老化因素導致伴認知障礙的2型糖尿病患者，出現腦萎縮的原因主要為腦組織內糖基化終產物的不斷聚積，其水平升高可促使細胞外淀粉樣斑塊堆積以及細胞內神經元纖維出現不同形狀的聚集，而淀粉樣斑塊與神經元纖維纏結對神經元細胞產生細胞毒性，進而引起腦萎縮。影像學通過基于體素形態學分析對全腦容積及白質、灰質的體積進行定量研究，表明腦萎縮與信息提呈處理速度、執行能力下降存在相關性，NicoleT.Milne[10]等在研究中發現2型糖尿病可能會發生海馬不對稱萎縮，右側萎縮比左側更大，這可能是導致認知障礙的發生的原因，但這些橫斷面研究需要進一步驗證，或許有助于進一步深入了解2型糖尿病認知障礙的病因機制。而Cui等[11]在研究中指出2型糖尿病患者雙側海馬、左杏仁核和右殼核中皮質下灰質體積減少，此外，研究還發現2型糖尿病患者的餐后血糖與左側海馬灰質量呈顯著相關，機體長期處于高血糖狀態會加速腦萎縮。2型糖尿病被證明與更顯著的認知能力下降有關，在Groeneveld的研究中已經證明2型糖尿病與加速腦萎縮有關[12]，然而，尚無已發表的研究同時探索2型糖尿病患者的腦萎縮和認知能力下降的確切聯系，且尚不明確腦萎縮在2型糖尿病與認知能力下降之間所發揮的具體作用。在青年人關于2型糖尿病認知障礙的研究中發現，此類人群的即刻記憶、延時記憶、信息處理速度以及執行能力可能存在加速下降，早在青年人確診2型糖尿病后的4年，認知障礙就很明顯，并且隨著時間的推移而發展[13]。2017年，布雷迪(Brady)等人[14]將體重控制在健康范圍內和針對認知測試的標準化人群相比，評估了患有2型糖尿病的青年人的認知功能和行為，在這項研究中發現，患有2型糖尿病的小組在記憶域，處理速度和語言方面的認知測試得分較低。在另一項影像學研究中觀察到，在患有認知障礙的2型糖尿病患者中，顳葉和皮層下灰質占主導地位的體積減少，認知障礙患者的整體腦容量減少了0.6個標準差單位，與正常腦老化的五年相當[15]。另外Choi等[16]研究結果則進一步探索了腦結構性變化部位，證明了2型糖尿病患者存在前額葉皮層損害(灰質密度降低)，并且損害與總體認知能力下降和血糖控制不良有關。關于2型糖尿病患者的腦萎縮特定區域目前暫無統一意見，在實驗數據中，各研究受試者基本臨床特征，如年齡、病程、糖化血紅蛋白指標、胰島素抵抗程度等存在較多差異，另外各研究采用的影像圖層處理技術、腦各區分割、體積計算方法不同，可能是各研究成果之間出現差異化的原因。但目前研究成果顯示磁共振可以通過對不同區域的腦萎縮的量變進而推測2型糖尿病患者腦功能異常。2型糖尿病患者腦微血管損傷、功能減退導致的離子紊亂，處于高血糖狀態下，鈣離子穩態被破壞，細胞蛋白水解酶被激活，加上體內胰島素長期分泌不足或利用障礙，腦細胞出現凋亡、腦白質脫髓鞘等變化，進而導致認知功能的損傷。利用影像學檢查磁共振擴散張量成像技術可以初步揭示腦組織如何影響神經細胞連接，一項研究[15]中所有入組者均接受3.0 T MRI檢查，用自動分割方法獲得腦容量和白質高密度容量，用擴散張量成像和纖維束攝影術評估白質連通性，在該項研究中發現，與無認知障礙的患者相比，有障礙的患者的灰質體積較低，尤其是在右顳葉和皮層下腦區域；有認知障礙者和無認知障礙者的白質體積和白質連通性也降低，盡管無統計學意義。Milne等[10]研究表明雙側海馬體積大小和認知變量之間存在部分相關性結果，左海馬體積與注意力速度(注意力強度)呈負相關。相反，右側海馬體積和更大的左向不對稱性與注意力速度，情景記憶的質量，執行功能和語言表達流暢性均呈負相關。研究證明磁共振擴散張量成像技術可以顯示2型糖尿病患者不同腦區腦功能的改變，這將幫助用于更深層次探究2型糖尿病患者發生認知功能障礙的病理生理學機制。Garcia-Casares采用基于體素的形態學(基于體素形態學分析)評估了2型糖尿病受試者和年齡，性別相似的對照者的灰質密度，并控制了腦容量和心血管危險因素(身體質量指數，血壓，降脂、降壓治療，總膽固醇，低密度脂蛋白，甘油三酸酯和吸煙等)，發現2型糖尿病組在運動前皮質，前扣帶回皮質，顳上回的喙狀極的灰質密度較低，該研究表明糖尿病病程長、胰島素抵抗程度重、糖化血紅蛋白高與額、顳葉區域灰質密度降低和腦葡萄糖代謝減低有關[17]，這可能是導致2型糖尿病患者出現認知功能障礙的原因。

1.4 腦功能性連接改變血管內高水平血糖濃度具有高滲透性，促使神經區域的自身免疫性損傷、腦微血管病變，以及胰島素不足對神經突觸的影響，從而造成2型糖尿病患者腦功能的損傷。現階段通過靜息態功能磁共振成像可以檢測2型糖尿病患者腦局部區域的血流動力學變化，以血流信號變化反映神經元活動，用于腦部功能定位，證明在靜息態下2型糖尿病患者表現出較差的執行和記憶力。Chen等[18]研究認為2型糖尿病患者在不同工作記憶負荷下，大腦激活模式發生改變，表明在不同的工作記憶負荷下，2型糖尿病患者的腦部激活模式發生了變化，低負荷時左下額回的激活減少，高負荷時左中額回和上額回的激活減少。因此，隨著工作難度的增加，在額葉皮層中發現了更多的激活減弱區域。此外，該研究還發現較低的上額回激活與較差的認知功能有關，這為2型糖尿病患者在不同工作記憶負荷下大腦激活模式的變化提供了新的見解。具體而言，相對于低工作記憶負荷，更多的額葉區域在高工作記憶負載下顯示出激活減少，這項研究則表明了與糖尿病引起的工作記憶功能障礙有關的特定腦機制，為有關2型糖尿病認知障礙基礎的神經機制提供了證據，并可能建立潛在的基于影像的生物標記物，進一步指導患者進行早期預防，制定臨床治療方案以改善2型糖尿病導致的認知功能障礙，但這需要進一步的縱向研究來證實。馬斯特里赫特研究則進一步探究了功能性腦網絡是否在2型糖尿病和前驅糖尿病中受到影響，該研究納入47名糖尿病患者，47名前驅糖尿病患者和45名對照參與者接受了詳細的認知測試和靜息狀態功能磁共振成像，分別進行圖形理論網絡分析以研究功能性腦網絡的改變，結果發現與對照組相比，糖尿病人群顯示出腦網絡功能的改變，另外研究還發現患有前驅糖尿病的入組人群腦網絡功能測量值處于糖尿病患者和正常對照組人群之間，患有2型糖尿病的參與者功能性腦網絡發生了改變，并且這種改變在前驅糖尿病階段就已經明顯降低到稍低的水平，暗示腦網絡的功能重組可能是作為認知下降的補償機制[19]，該項研究為功能圖網絡測量提供了新的見解，并有可能作為早期MRI生物標記物，用于檢測與認知能力下降有關的細微腦部改變。

1.5 腦代謝研究2型糖尿病及合并癥發生時，葡萄糖代謝受到影響，胰島素抵抗可一定程度反映認知功能下降，作為預測因子。其中大腦中的胰島素作用產生多種行為和代謝效應，影響飲食行為，外周代謝和認知。在2型糖尿病以及衰老和癡呆中可以觀察到腦胰島素作用的紊亂。因而，中樞神經通路的胰島素敏感性降低，稱之為腦胰島素抵抗，可能是構成代謝障礙與認知功能障礙的聯合病理特征[20]。現代神經影像學方法提供了探測腦胰島素作用的新方法，揭示了胰島素對全球和區域腦代謝物質及功能的影響。目前主要應用質子磁共振波譜分析測定腦代謝物水平，所檢測的代謝分子的變化可能是誘發糖尿病認知功能障礙發生的結構基礎，這些分子的積累還可能加重認知功能障礙，如氮-乙酰天門冬氨酸、肌醇、肌酸、谷氨酰胺、膽堿等。研究發現左側海馬肌醇和肌酸水平升高，左側海馬神經元的密度未發生改變，神經膠質細胞密度顯著降低，并且與2型糖尿病患者的認知障礙存在一定關聯[21]，而近來Yang等人[22]也在一項對照研究中使用波譜分析技術檢測到在2型糖尿病患者中，認知障礙與左側海馬氮-乙酰天門冬氨酸/肌酸比值相關。這均與之前Santhakumari[23]等的一項系統評價中分析認為2型糖尿病患者的腦代謝產物，包括氮-乙酰天門冬氨酸、肌酸、膽堿、肌醇,谷氨酰胺均發生了顯著變化有著相似之處，表明長期葡萄糖代謝異常狀態下可出現特定區域的糖尿病性腦損傷。應用磁共振波譜分析可以作為檢測認知障礙早期生物預警標志物的一項重要診斷方法，還可以為糖尿病個體化精準治療提供啟示，并有可能在未來的研究中揭示糖尿病引起的腦損傷的機制。

2 展望

目前尚無成熟的生物標志物可用于符合糖尿病相關認知功能減退標準的更細微的認知功能障礙的臨床評估。關于2型糖尿病認知功能障礙的大量影像學探索多為橫斷面研究，定位腦解剖結構、腦功能改變以及腦代謝變化等，縱向研究較少，且隨訪時間一般較短。而糖尿病是慢性代謝性疾病，將來的研究可擴大樣本量，進行更為合理的前瞻性縱向研究，結合不斷創新的影像學技術繼續完善對2型糖尿病的病理生理特點分析，應用具有意義的生物標志物指標，預測可能發生認知障礙的風險，進行早期臨床干預，積極改善預后。