阿爾茨海默病的神經環路基礎與潛在靶向干預方式

魏萍萱，徐運，柏峰

(南京大學醫學院附屬鼓樓醫院神經內科，江蘇 南京 221008)

阿爾茨海默病(Alzheimer′s disease，AD)是以記憶下降為主的一種神經退行性疾病，常伴有執行功能、注意力、視空間障礙等其他認知域的問題。AD病程中包含臨床前期的兩個階段，即主觀認知功能下降和輕度認知功能障礙。主觀認知功能下降患者發展到AD階段可耗時數十年，輕度認知功能障礙每年轉變為AD的患者高達10%～15%。研究證實輕度認知功能障礙階段已出現部分不可逆性的神經元損傷，因此，主觀認知功能下降階段的識別與干預備受關注[1]。

AD干預方式的選擇一直是該領域研究熱點，現有的臨床藥物只能有限地改善患者的認知障礙癥狀，無法控制或逆轉其病理學的損害[2]。隨著認知障礙神經環路機制的研究進展，導航定位系統支持下的重復經顱磁刺激(repeat transcranial magnetic stimulation，rTMS)治療有望成為AD超早期精準干預的新技術。本文基于AD的神經環路基礎和潛在靶向干預方式進行綜述。

1 認知功能的神經環路基礎

神經環路異常和患者認知障礙表型密不可分，正常記憶功能涉及復雜的神經環路。記憶環路中的關鍵腦區如海馬、扣帶回負責個體的學習和記憶能力，尤其海馬內的回路可塑性在認知和記憶形成過程中對于情節記憶編碼和工作記憶編碼起著關鍵作用，內側顳葉其他區域則參與記憶的儲存、提取等功能[3]。同時，前額葉皮層對海馬、扣帶回具有密切的功能及結構聯系，前額葉對大腦在靜止狀態下的維持長期記憶有重要作用，在情節記憶、執行功能和注意力功能中發揮調節的作用。神經環路之間存在復雜的聯系，記憶環路也受到其他環路的影響，尤其是執行功能環路[4]、視空間環路[5]也參與到記憶環路的調節。如大腦進行記憶任務處理過程中需要視覺參與輔助時，屬于枕部腦區的視覺功能就會被調動[6]。神經環路之間有精細的區分，功能性的重迭也提高了大腦的適應性與反應性，維持正常的認知功能。然而，以神經可塑性實現的功能性互補，使認知障礙的變化更加復雜，進而引起個體化差異，成為影響疾病進展的不確定因素之一。

2 AD的發生與神經環路異常

2.1 神經環路損傷的病理學基礎

β淀粉樣蛋白(β-amyloid,Aβ)沉積和異常磷酸化tau蛋白可影響神經元信號的傳導，進而損害神經環路的完整性。Aβ淀粉樣蛋白以濃度依賴的方式通過相互連接的神經元傳播并聚集在細胞外[7]。Aβ淀粉樣蛋白主要沉積在神經元活性高(代謝較高)的新皮層，其次是內嗅皮層、海馬和前額葉等[7-9]。神經環路的核心區域神經元密集程度高、代謝率高，更容易受到AD病理攻擊，進而導致基本記憶單位破壞[10]。同時，在AD病理的影響下，當神經元與突觸功能下降、可塑性的修復潛力受到影響，進一步促使病理沉積速度上升。此外，AD病理導致的神經環路功能失調，進而造成密集規模的功能單位無法正常運作，受到破壞的神經環路又會導致周圍更大范圍的相關環路功能異常[9]。異常磷酸化tau蛋白沉積與代謝和營養無關，主要在神經元重塑能力高的區域[10]，如內側顳葉的內嗅皮質，其次是海馬回CA1區，到疾病晚期才攻擊感覺皮層等區域[9]。tau蛋白以跨神經元的方式擴散，可降低神經環路的連通性、加權程度和局部效率，導致環路的小世界特性變弱[8, 10]。

2.2 AD神經環路的可塑性

神經元通過神經遞質與神經膠質細胞密切聯系，維系大腦功能正常運作，其相互作用的完整性決定著神經可塑性的能力。正常的神經元活動是通過神經遞質釋放發揮作用，如谷氨酸、神經降壓素、垂體腺苷酸環化酶，以及神經肽Y、P物質等調節突觸前、后興奮性來改變神經突起的重塑，影響神經元的活性差異，具體涉及調節神經元的葡萄糖轉運、鉀通道活性、控制內質網應激及自噬等機制。另外，突觸活動也與特定基因、衰老等因素存在關聯，影響RNA剪接、代謝、神經元分化等途徑。上述的神經遞質釋放作用與Aβ沉積、tau蛋白磷酸化相關[11]。

神經可塑性在一定程度內變化是正常的適應性反應，神經元功能或結構的代償性增強、增生能對疾病造成的損傷發揮神經保護作用。這種代償發展在病程早期可以是一過性的，暫時補償功能不足后，若神經元在生理上恢復至原有基礎，則神經結構、功能等代償性作用是可逆的。反之，持續失衡是促進疾病進展的重要因素。總之，代償現象屬于超適應性并反映有損傷的出現，如在輕度認知功能障礙中觀察到比主觀認知功能下降更多的功能連接暫時性增加、網絡啟動程度的變化等補償機制。記憶環路在主觀認知功能下降目前僅發現海馬和后扣帶回的功能連接輕微受損[3, 12]。已有研究報道輕度認知功能障礙患者記憶環路和額頂環路之間連通性的代償增加是患者早期得以維持相對完整認知功能的主要原因[13]。隨著疾病的進展，結構萎縮程度加重，造成環路之間的聯系功能失衡，則會導致輕度認知功能障礙患者的記憶功能急劇惡化[8,14-15]。

3 基于AD神經環路的靶向干預

3.1 神經環路干預的微觀機制

光遺傳學技術可有效地檢測微觀神經環路變化。利用基因靶向技術讓細胞受不同的光刺激，能更精密地調控目標細胞的活性以改善小鼠的記憶功能[16]。細胞學研究發現，用40 Hz白光可將小膠質細胞轉化為吞噬狀態，可減少Aβ沉積[17]。編碼記憶神經元至少會保持5 h的高度興奮狀態，這種特性讓神經元之間彼此產生一種重迭記憶的時間窗[18]。給予小鼠腦神經細胞高頻率(≥20 Hz)的光刺激可以增強突觸的動作電位[19]，觸發在先前記憶編碼期間已啟動的神經系統(稱為記憶痕跡)再次啟動[20]，提示記憶痕跡的激發對臨床治療的價值，結合患者潛在的治療靶點有望控制或逆轉記憶障礙。除了直接接受刺激干預的靶點，外部刺激也能通過神經環路聯系加強相關區域的突觸效能，讓整個環路發生同步活動[19]。

3.2 導航系統下的rTMS靶向干預

AD新藥研發屢屢受挫，AD病理在病程早期就已達到相對平穩狀態，其病理進程無法逆轉[21-22]。目前，rTMS作為AD干預的非侵入性治療方式，已成為該領域的研究熱點。近期的一項薈萃分析研究發現[23]，左(右)側背外側前額葉皮質的高頻(低頻)rTMS刺激可改善記憶障礙，而右側額下回的高頻rTMS刺激顯著提高了執行能力。這種以局部和靶向方式調節神經環路，具有無侵入性、無不良反應、耐受性高、使用簡便、省時等特點，為藥物治療效果不佳的AD患者干預帶來希望。

近年紅外3D導航定位系統的應用，極大地提高了干預的準確度與可信度，確保了操作者每次使用時的定位、腦區接受刺激的效果一致，減少治療間的誤差與發生無效刺激[24]。rTMS刺激基本參數包括刺激頻率、強度、靶點、療程方案等：① 高頻(5～20 Hz)刺激可促進局部神經元活動，增加相關神經元之間連接；低頻(<1 Hz)刺激則會抑制神經元活動，可觸發周圍可能的連接去補償這種局部抑制效應[25]。② 前額葉皮層參與記憶功能調節并存在功能代償機制，雙側前額葉皮層可招募遠處神經元群體激活以回應局部神經區域功能減退的現象，使得前額葉皮層作為常用干預靶點。臨床上亦有其他候選的靶點，如刺激頂葉也證明對記憶有正向的影響[26]。③ 由于神經環路功能存在部分重迭的特性，單靶點刺激的療效與多靶點刺激的療效研究相似，且在實際操作上更有效率[27]。④ 刺激干預的療程尚未有明確的標準。多項研究結果發現一次至少4周的療程，效果可以持續3個月[28]，提示長期、定期治療的重要性。

目前，AD患者非侵入性刺激的靶點研究，涉及額葉、頂葉、顳葉等腦區。有效地篩選干預靶點是該領域的難點和焦點。基于神經環路與生物特性，實際在結構基礎上進行的腦區靶向定位，并非等同于功能層面的精確定位。認知功能的維持與復雜的神經網絡完整性密不可分。在AD超早期階段如何通過臨床診斷信息分析、整合，對患者記憶功能、執行功能、注意功能等神經環路中探尋核心調控區，是臨床應用非侵入靶向干預技術的重點。高頻rTMS刺激早期AD患者楔前葉可促使該腦區神經活性增加，并增強其與額葉內側的功能連接，最終改善其情節記憶能力[29]，其機制是利用彼此交互的組織結構特性將表層的刺激傳至遠隔區域，對在環路中功能相互聯系的神經細胞活性進行干預。因此，基于神經環路的概念是研究靶區定位療效機制的基礎，尤其是神經環路水平上起到關鍵調節作用的腦區，可作為靶點篩選的重要參考。

總之，AD患者的認知障礙與神經環路異常密切相關，神經環路調控模式是臨床確立AD靶向干預方案的關鍵。基于神經環路研究領域進展，關鍵靶點的識別，使導航定位系統支持下的rTMS治療有望成為AD超早期精準干預的新選擇。