重復(fù)經(jīng)顱刺激治療酒依賴患者的研究進展

王瑞川，范小荷，楊衛(wèi)邊，孫 丹

(1.牡丹江醫(yī)學(xué)院;2.牡丹江醫(yī)學(xué)院附屬紅旗醫(yī)院精神心理科，黑龍江 牡丹江 157011)

近些年來，隨著我國經(jīng)濟發(fā)展，酒生產(chǎn)量及人均消耗量均有明顯增加，由此造成酒依賴住院率也隨之增加，酒依賴的增長率明顯提高，引起急性酒中毒等精神障礙。在治療酒依賴方面，臨床常用以地西泮為首的苯二氮卓類藥物治療等[1]。雖然這些藥物用于酒精依賴的治療，經(jīng)過長期臨床應(yīng)用，療效得到肯定，但是藥物副作用大。而 Klomjai W等在2015年論述了重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(rTMS)作為一種新型無痛的非侵入式物理治療，治療腦部疾病有了突破性進展，可以用于治療精神疾病，取得較好臨床效果[2]。Makani R等人在2017年論證了rTMS對于酒依賴患者有較好療效[3]。所以我們重點介紹與rTMS治療酒依賴療效相關(guān)的機制、影響因素、臨床應(yīng)用和展望。

1 rTMS治療酒依賴的可能機制

rTMS是1985年是 Berker等人發(fā)明的[4]，一種間接和非侵入性的方法，通過產(chǎn)生穿過頭皮的磁場的導(dǎo)線線圈來誘導(dǎo)運動皮質(zhì)興奮性的變化[2]。rTMS的基本原理是，磁脈沖暢通無阻地進入大腦，使磁線圈下區(qū)域的神經(jīng)元去極化，從而在與刺激部位連接的網(wǎng)絡(luò)中發(fā)揮遠(yuǎn)程效應(yīng)。

1.1 改變γ-氨基丁酸水平酒依賴患者中，酒精作用機制很關(guān)鍵。酒精通常增強環(huán)狀配體門控離子通道(LGIC)，例如，γ-氨基丁酸(GABA)。部分文獻(xiàn)顯示，酒精能正向調(diào)節(jié)GABA的傳遞。相反，另有文獻(xiàn)顯示，酒精改變了這些不同類型的“音調(diào)活躍”神經(jīng)元的活動,抑制了中腦GABA能神經(jīng)元的放電。 rTMS調(diào)節(jié)大腦中各種神經(jīng)遞質(zhì)和神經(jīng)調(diào)節(jié)劑的水平，如γ-氨基丁酸(GABA)，維持興奮性神經(jīng)遞質(zhì)和抑制性遞質(zhì)之間的平衡。并且rTMS還促進神經(jīng)元中γ-氨基丁酸(GABA)的釋放。另外，運動皮質(zhì)上的rTMS已被證明可以增強健康個體中γ-氨基丁酸(GABA)介導(dǎo)的抑制性神經(jīng)傳遞[5]。

1.2 改變甘氨酸水平有證據(jù)表明，酒精可以增強甘氨酸能“音調(diào)”或穩(wěn)態(tài)受體激活[6]。甘氨酸能系統(tǒng)，因為它與幾種酒精誘導(dǎo)的效應(yīng)相互作用。越來越多的證據(jù)表明，以甘氨酸能系統(tǒng)為目標(biāo)可能會干擾酒精消費和酒精復(fù)發(fā)。Vengeliene V等人的研究中，阻斷GlyT1不僅減少了酒精，而且還減少了線索誘導(dǎo)的水反應(yīng)。這可能表明GlyT1阻滯劑對刺激-獎賞學(xué)習(xí)有更普遍的影響，證實甘氨酸能系統(tǒng)確實參與了復(fù)發(fā)的飲酒[7]。Clarke RB等人的已經(jīng)證明甘氨酸受體可以調(diào)節(jié)中皮質(zhì)邊緣多巴胺能系統(tǒng)的活性，而rTMS能對甘氨酸和GABA轉(zhuǎn)運體基因進行調(diào)節(jié)。

1.3 改變皮質(zhì)興奮性水平研究發(fā)現(xiàn)，酒精會引起皮質(zhì)興奮性降低。皮質(zhì)興奮性增加常與興奮性神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)(如谷氨酸傳遞)的增強有關(guān)。低頻rTMS對皮層興奮性的有抑制作用。研究普遍認(rèn)為rTMS通過調(diào)節(jié)皮層興奮性和改變腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)水平而對不同的疾病起到治療作用。頻率依賴性rTMS可能雙向調(diào)節(jié)興奮性谷氨酸系統(tǒng)，影響皮層興奮性，最終發(fā)揮其治療作用。我們推測rTMS可能通過提高腦內(nèi)GABA水平發(fā)揮作用，進一步調(diào)節(jié)皮層興奮性[8]。

1.4 調(diào)節(jié)大腦的可塑性大腦的可塑性有幾種類型。最重要的原型之一是上世紀(jì)70年代由Bliss和Lomo發(fā)現(xiàn)的，被稱為長時程增強(LTP)，可以描述為強直刺激后突觸效率的長期持續(xù)增加[9]。另外，酒精對大腦可塑性作用，可能涉及到對突觸可塑性的影響，包括長期抑制(LTD)和長期增強(LTP)，早期接觸乙醇后LTP和LTD受損。此外，Blaine SK等人研究發(fā)現(xiàn)，酒精對微電路的急性和慢性影響可以幫助揭示突觸局部控制的變化，這些變化會改變大腦關(guān)鍵區(qū)域的輸出。酒精也會影響大腦中紋狀體的可塑性，例如，急性乙醇應(yīng)用阻斷了長時程增強(LTP)，并對長時程抑制(LTD)有不同的影響。越來越多的證據(jù)表明rTMS通過促進大腦的可塑性來調(diào)節(jié)大腦的可塑性[8]。

1.5 調(diào)節(jié)下丘腦垂體腎上腺(HPA)軸酒精直接刺激下丘腦垂體腎上腺(HPA)軸，并影響下丘腦外、邊緣前腦和內(nèi)側(cè)前額葉(PFC)回路中的糖皮質(zhì)激素受體，這有助于酒依賴的發(fā)生及其嚴(yán)重程度、慢性化和復(fù)發(fā)風(fēng)險的進展。具體地說，酒精引起的HPA軸對壓力和酒精信號反應(yīng)的改變可能作為感覺間的生理信號，促進影響酒精動機的條件反射機制。

rTMS通過減少bax的產(chǎn)生，恢復(fù)下丘腦-垂體-腎上腺軸的平衡。另有試驗者發(fā)現(xiàn)，一次真正的左側(cè)DLPFC HF-rTMS治療顯著影響了試驗應(yīng)激女性的HPA系統(tǒng)敏感性，導(dǎo)致皮質(zhì)醇水平下降[10]。

2 與rTms療效相關(guān)的因素

2.1 刺激部位Tik M等研究的結(jié)果表明，在一種無偏見的、安慰劑對照的大樣本方法中，作者以一種公正的方法清楚地證明，左側(cè)背外側(cè)前額葉區(qū)腦區(qū)(DLPFC)之上的rTMS調(diào)節(jié)特定網(wǎng)絡(luò)內(nèi)的功能連通性，該網(wǎng)絡(luò)通常與精神障礙中的注意力、情緒和獎勵處理以及功能障礙相關(guān)。這有力地表明rTMS可以用來特異性地靶向涉及神經(jīng)精神疾病的皮質(zhì)下結(jié)構(gòu)。從更廣泛的角度來看，這也表明DLPFC rTMS的治療機制確實依賴于調(diào)節(jié)中皮質(zhì)邊緣網(wǎng)絡(luò)。這項研究表明了使用rTMS治療以前使用的更廣泛的疾病的機制基礎(chǔ)。而且rTMS左側(cè)DLPFC具有高度的特異性[11]。DLPFC的神經(jīng)調(diào)節(jié)也已經(jīng)證明以中等效果減少渴望的感覺。Bellamoli E 等人發(fā)現(xiàn)DLPFC似乎是治療酒精依賴的一個很好的靶區(qū)，因為它可以增強認(rèn)知控制功能，同時也可以影響紋狀體功能和減少渴望的感覺。在刺激左右側(cè)DLPFC方面，Mishra BR等人研究報告發(fā)現(xiàn)一項刺激右側(cè)DLPFC可以減少了渴求[12]。而Gay A等的研究表明，在左側(cè)DLPFC上進行rTMS治療可以減少患者的渴求[13]。

2.2 刺激次數(shù)Mishra BR等人對酒依賴患者在右側(cè)DLPFC上實施每天10次的rTMS治療。在最后一次活動或假rTMS治療4周后，再次記錄ACQ-NOW評分。結(jié)果顯示，與假刺激相比，接受主動rTMS治療的患者的渴求評分明顯降低。

2.3 刺激頻率低頻刺激(<1 Hz)對大腦有抑制作用，而高頻刺激(>5 Hz)對大腦有興奮作用。在大多數(shù)低頻rTMS研究中，刺激頻率通常設(shè)置為1 Hz，不同研究的刺激強度和脈沖數(shù)各不相同[2]。高頻rTMS(5～25 Hz)被認(rèn)為可以增加大腦皮層的興奮性。Mishra BR等人采用前瞻性、單盲、假對照研究方法，對45例酒依賴綜合征患者進行前瞻性、單盲、假對照研究，結(jié)果顯示高頻重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(RTMS)緩解酒依賴患者的臨床表現(xiàn)，證明高頻rTMS可以作為一種有效的策略，減少酒精依賴的渴求和隨后的復(fù)發(fā)[12]。Herremans SC等人研究結(jié)果也表明，接受治療的酒精依賴患者中，HF-rTMS會話可以穩(wěn)定執(zhí)行控制任務(wù)中的認(rèn)知表現(xiàn)，改善酒精依賴患者的注意力過程[14]。另外，臨床低頻rTMS試驗中,低頻rTMS能明顯改善酒依賴患者預(yù)后。最后，Simonetta-Moreau M 等人發(fā)現(xiàn)，rTMS引起的后遺癥取決于刺激頻率和刺激期的持續(xù)時間[15]。

2.4 刺激持續(xù)時間有研究者在重復(fù)經(jīng)顱磁刺激部位在患者雙側(cè)背外側(cè)前額葉區(qū)腦區(qū)，刺激時間2 s，間歇28 s，單側(cè)刺激總時 長為15 min，每周治療5 次，連續(xù)治療2 個月，酒依賴患者預(yù)后得到改善[16-17]。另外刺激時間1 s，序列間隔3 s，每次治療的時間為15 min，1次/d，連續(xù)治療21 d，結(jié)果顯示治療很好地改善住院酒依賴患者渴求、認(rèn)知損害及稽延期情緒障礙[18]。另外，rTMS引起的后遺癥的持續(xù)時間似乎與刺激的時間長短平行變化。刺激時間越長，后遺癥持續(xù)時間越長[2]。

3 rTMS在酒依賴中的臨床應(yīng)用

3.1 減少渴求渴求可能代表了神經(jīng)內(nèi)分泌耐受性和中皮質(zhì)敏感化的相關(guān)標(biāo)志，這是從使用到濫用和酒精依賴的過程的基礎(chǔ)。馬夢穎等人研究，使用前瞻性、單盲、偽刺激對照研究方法依據(jù)DSM-IV招 募了22個具有酒精成癮癥狀，且其臨床酒精 戒斷評 估問卷評分小于8分的被試 ，經(jīng)過嚴(yán)格篩選標(biāo)準(zhǔn)入組，通過重復(fù)經(jīng)顱刺激治療，結(jié)果顯示左側(cè)背外側(cè)高頻重復(fù)經(jīng)頻磁刺激具有潛在的 降低酒依賴者的渴求的作用[17]。Bellamoli E 等人發(fā)現(xiàn)使用rTMS治療酒依賴可以減少渴求并且增強認(rèn)知控制能力。Mishra BR等、Gay A等人通過使用rTMS刺激不同大腦部位來治療酒依賴，結(jié)果均顯示可以減少患者渴求。

3.2 緩解焦慮抑郁狀態(tài)如前面研究顯示，劉雷等人在重復(fù)經(jīng)顱磁刺激部位在患者雙側(cè)背外側(cè)前額葉區(qū)腦區(qū)，首先對左側(cè)腦區(qū)進行刺激，后刺激右側(cè)腦區(qū)，治療后觀察組負(fù)性情緒評分、復(fù)飲率均低于對照組，組間差異存在統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，證明rTMS能緩解酒依賴患者的焦慮抑郁狀態(tài)。張光勇[16]等人對于低頻rTMS研究中發(fā)現(xiàn)，對酒依賴患者給予低頻rTMS治療后，患者HAMA和HAMD-17評分均較治療前低，提 示低頻 rTMS 可能有助于改善酒依賴患者急性戒斷 后的焦慮抑郁情緒。另外，Mishra BR等人研究發(fā)現(xiàn)，右側(cè)背外側(cè)前額葉高頻rTMS對酒依賴有明顯的抗抑郁作用[12]。

4 展望

目前大量研究證實，重復(fù)經(jīng)顱磁刺激在酒依賴的治療中，安全性得到驗證，也獲得了良好的療效，相比于藥物治療，其作為非侵入性治療措施，副作用相對較低，在臨床取得一定效果。但是，在可以查詢的文獻(xiàn)中，我們發(fā)現(xiàn)，其治療酒依賴機制仍未確定。在影響因素中，在刺激部位的尋找中，假刺激部位排除不完全，與左側(cè)DLPFC相比，它會導(dǎo)致不同于rTMS的體感效應(yīng)，因為它距離rTMS可以共同刺激的面部肌肉更遠(yuǎn)。此外，rTMS在頂點上會產(chǎn)生更對稱的聽覺感覺。因此，與真性刺激相比，假刺激期間的注意力和相應(yīng)的網(wǎng)絡(luò)連通性可能有所不同[11]。希望以后能找到更準(zhǔn)確科學(xué)的方法確認(rèn)rTMS起效部位。在刺激頻率中，HF-rTMS可增加脫毒后復(fù)發(fā)率，有必要進行大樣本的安慰劑對照研究[19]。另外，入組試驗者樣本量偏低，結(jié)果存在偏倚。重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療酒依賴的應(yīng)用還需進一步研究探索。