子宮腺肌病治療方案的進(jìn)展

徐凱媛，盧春茹，楊 月，姜 薇

(1.牡丹江醫(yī)學(xué)院，黑龍江 牡丹江 157011；2.綏化市第一醫(yī)院，黑龍江 綏化 153000)

子宮腺肌癥，其發(fā)病機(jī)制尚未研究透徹，該病是生育期婦女的常見(jiàn)病與疑難病[1]，主要的臨床表現(xiàn)為[2-3]：痛經(jīng)呈進(jìn)行性加重、月經(jīng)量增多、經(jīng)期延長(zhǎng)、子宮增大甚至導(dǎo)致不孕癥。臨床實(shí)驗(yàn)中，不斷優(yōu)化個(gè)體化治療方案成為子宮腺肌癥治療的重點(diǎn)。故本文對(duì)目前臨床常見(jiàn)的治療方案作一綜述并探討目前適合生育期女性的優(yōu)化治療意見(jiàn)。

1 手術(shù)治療

1.1 全子宮切除術(shù)全子宮切除術(shù)，適合年齡偏大無(wú)生育需求和(或)經(jīng)量增多導(dǎo)致貧血甚至貧血難以糾正者，一般行雙側(cè)卵巢及全子宮切除術(shù)，是否保留卵巢主要取決于卵巢是否有病變以及卵巢功能是否正常，其次取決于患者年齡，以往子宮腺肌病患者較多選擇開(kāi)腹全子宮切除術(shù)，但由于手術(shù)創(chuàng)傷較大，現(xiàn)在只有在子宮腺肌瘤較大，腹腔鏡下操作受限時(shí)應(yīng)用[4-5]。近年來(lái)，腹腔鏡下子宮腺肌瘤病灶切除術(shù)應(yīng)用較為廣泛。

1.2 腺肌病病灶切除術(shù)對(duì)于較年輕或有生育要求的患者，子宮腺肌瘤局灶切除的保守手術(shù)成為治療該病的首選手術(shù)方式。但病灶局部切除術(shù)有以下幾項(xiàng)缺點(diǎn)：異位內(nèi)膜組織對(duì)缺血、缺氧等的耐受能力較差[6]；由于腺肌瘤與子宮正常組織界線不明，局灶切除會(huì)導(dǎo)致兩種情況：(1)切除面積較大，術(shù)后容易造成創(chuàng)面粘連，造成盆腔不適感；(2)切除面積不夠，病灶殘留過(guò)多，導(dǎo)致復(fù)發(fā)。但綜合來(lái)看，病灶切除術(shù)后，患者的痛經(jīng)情況、月經(jīng)量、CA125指標(biāo)以及子宮大小均有改善[7-8]，并且保留了子宮。

1.3 子宮動(dòng)脈介入栓塞治療子宮動(dòng)脈栓塞術(shù)：在透視監(jiān)護(hù)下的介入治療方法，選擇性阻塞患者子宮主動(dòng)脈或其分支動(dòng)脈使得病灶區(qū)失去血供，首先使得異位內(nèi)膜在缺氧條件下合成雌激素障礙、降低前列腺素釋放，緩解痛經(jīng)癥狀，再進(jìn)一步使其壞死，達(dá)到減少病灶部位，縮小宮腔體積，減少月經(jīng)量。有研究表明[9]，術(shù)后3個(gè)月、術(shù)后半年，患者的子宮體積明顯縮小，子宮動(dòng)脈最大血流速明顯減少，子宮動(dòng)脈RI提高。與子宮全切除相比，介入治療不僅具有創(chuàng)傷小和保留子宮等優(yōu)點(diǎn)，還能保護(hù)患者卵巢功能，降低血清基質(zhì)金屬蛋白酶(Mitochondrial Membrane Potential，MMP)含量，從而降低腫瘤轉(zhuǎn)移侵襲性，防止患者術(shù)后復(fù)發(fā)，對(duì)于較年輕或有生育要求的患者該手術(shù)方案可供選擇。但也存在術(shù)中子宮動(dòng)脈卵巢支被誤栓的可能，繼而出現(xiàn)部分卵巢供血不足的癥狀。

1.4 高強(qiáng)度聚焦超聲消融治療高強(qiáng)度聚焦超聲消融(HIFU)治療法是，先通過(guò)超聲探測(cè)血流分布情況確定病灶大小和照射范圍，再通過(guò)單元換能器或者多元換能器將超聲有序排列聚集到體內(nèi)形成一個(gè)能量高度集中的聚集超聲源，產(chǎn)生的聚集聲波經(jīng)傳聲媒質(zhì)將能量高度集中于病變組織，但不影響周?chē)渌M織，使得病變組織產(chǎn)生凝固性壞死產(chǎn)生這一效果的主要機(jī)制包括：熱效應(yīng)、空化效應(yīng)以及機(jī)械效應(yīng)。其中起主導(dǎo)作用的是熱效應(yīng)，其次是空化效應(yīng)，它能夠產(chǎn)生局部高溫、高壓，使細(xì)胞內(nèi)的酶和蛋白質(zhì)變性。HIFU的優(yōu)勢(shì)在于：無(wú)需開(kāi)刀，無(wú)失血，只需簡(jiǎn)單鎮(zhèn)痛，并發(fā)癥少，還可以有效降低復(fù)發(fā)率，患者可以在較短的時(shí)間內(nèi)恢復(fù)正常的生活和工作，保留了患者子宮的同時(shí)還降低了局部雌激素水平，使未被消融病灶的生長(zhǎng)受限。于不愿手術(shù)、有生育要求、希望保留子宮的患者該方案為其提供了新的選擇，但對(duì)于病灶侵及厚度不足30 mm的患者，容易傷及子宮毗鄰臟器，且由于射頻消融的能量無(wú)法做到十分均勻，故彌漫型子宮腺肌病的患者無(wú)法實(shí)施該項(xiàng)治療故[10]方法還需要在臨床中不斷的觀察和探索。

2 藥物治療

2.1 左炔孕酮宮內(nèi)節(jié)育器曼月樂(lè)內(nèi)含左炔諾酮52 mg，每24 h釋放20 μg，僅有10%釋放入血，通過(guò)宮內(nèi)釋放系統(tǒng)給藥，激素直接作用于靶器官，使血漿中濃度低于宮腔局部濃度，減少并發(fā)癥。作用機(jī)制有很多，以下逐一列舉：(1)通過(guò)調(diào)節(jié)子宮內(nèi)膜孕激素和雌激素受體的表達(dá)，抑制內(nèi)膜血管增生達(dá)到較強(qiáng)的拮抗內(nèi)膜增生作用；(2)直接作用于病灶中的間質(zhì)和腺體細(xì)胞，改善子宮內(nèi)膜微環(huán)境最終達(dá)到腺體萎縮，并維持內(nèi)膜組織的持續(xù)萎縮狀態(tài)；(3)促進(jìn)子宮內(nèi)膜修復(fù)來(lái)減少月經(jīng)量、調(diào)節(jié)月經(jīng)周期；(4)通過(guò)降低子宮內(nèi)膜的前列腺素反應(yīng)來(lái)緩解痛經(jīng)癥狀；(5)通過(guò)減少子宮腺肌病病灶部位bcl-2和ki-67的表達(dá)來(lái)促進(jìn)細(xì)胞凋亡[11]。國(guó)內(nèi)外對(duì)于曼月樂(lè)治療子宮腺肌病相關(guān)痛經(jīng)及經(jīng)量過(guò)多的正向療效已達(dá)成共識(shí)，對(duì)于暫且不需要妊娠的子宮腺肌病患者可以考慮作為首選的治療方案，但在使用初期常出現(xiàn)擾亂正常月經(jīng)周期或經(jīng)期，乳房脹痛、情緒改變、痤瘡等不良反應(yīng)，還有大量患者出現(xiàn)陰道排液、環(huán)脫落等現(xiàn)象。故長(zhǎng)期單獨(dú)使用左炔孕酮宮內(nèi)節(jié)育器治療子宮腺肌病有待進(jìn)一步優(yōu)化。

2.2 促性腺激素釋放激素促性腺釋放激素通過(guò)調(diào)節(jié)HPO軸以使機(jī)體達(dá)到低雌激素狀態(tài)而縮小萎縮病灶，通過(guò)直接與病灶促性腺激素釋放激素受體結(jié)合，減少炎癥反應(yīng)和血管生成來(lái)抑制細(xì)胞的增殖。多項(xiàng)研究表明[12]，腺肌癥患者在進(jìn)行鮮胚或凍胚移植前行根據(jù)病情可以實(shí)施3至6個(gè)周期的GnRH-α治療，能夠明顯提高其種植率、妊娠率、臨床妊娠率和繼續(xù)妊娠率。故對(duì)于腺肌癥造成不孕而有生育要求的患者，可以考慮選擇GnRH-α治療方式[13]。但患者用藥期間會(huì)出現(xiàn)圍絕經(jīng)期癥狀，有關(guān)研究推薦有針對(duì)性地術(shù)前給藥、反減療法和長(zhǎng)間隔給藥方案[14]。故GnRH-α的給藥方案有待進(jìn)一步優(yōu)化。

2.3 地諾孕素地諾孕素(dienogest)是近幾年新上市的一種選擇性黃體激素類(lèi)藥物，可通過(guò)特異性結(jié)合乙烯去甲睪酮和孕酮衍生物，發(fā)揮穩(wěn)定子宮內(nèi)膜組織的作用，僅與孕激素受體結(jié)合，抗促性激素作用很弱，僅輕微降低雌激素水平，患者耐受性好，有臨床研究表明[15]：相較于GnRH-α，地諾孕素使用52周可以有效緩解慢性盆腔痛，由于其潮熱發(fā)生率低，故67%的患者可服用至絕經(jīng)，對(duì)于暫時(shí)無(wú)生育計(jì)劃或希望保留子宮的患者，地諾孕素是較為有效且方便的治療手段，但在縮小子宮減少經(jīng)量方面遜色于GnRH-α，因此對(duì)于子宮腺肌病伴經(jīng)量過(guò)多的患者不建議使用該治療方法[16]。由于國(guó)內(nèi)相關(guān)研究較少，該藥的臨床療效的研究空間較廣。

2.4 GnRH-α聯(lián)合LNG-IUS治療子宮腺肌癥GnRH-α價(jià)格較為昂貴，用藥時(shí)限不能超過(guò)6個(gè)月，且有國(guó)外文獻(xiàn)證實(shí)，單獨(dú)使用GnRH-α進(jìn)行3個(gè)療程，在治療完成后的第5個(gè)月子宮體積與治療前相近，單獨(dú)使用左炔諾孕酮宮內(nèi)釋放系統(tǒng)(LNG-IUS)，在隨訪中，患者出現(xiàn)陰道不規(guī)則出血、環(huán)的脫落等現(xiàn)象，其一旦脫落將增加痛經(jīng)程度及陰道流血量。而GnRH-α聯(lián)合曼月樂(lè)治療，不僅陰道不規(guī)則出血率顯著低[17]還有效縮小子宮體積，顯著改善月經(jīng)情況，降低痛經(jīng)評(píng)分且作用持久，降低并發(fā)癥發(fā)生率，對(duì)復(fù)發(fā)相關(guān)指標(biāo)的影響更為積極，療效肯定。最重要的是，GnRH-α聯(lián)合LNG-IUS不僅對(duì)年輕患者的卵巢功能無(wú)影響，還減少了GnRH-α和LNG-IUS各自的不良反應(yīng)，為暫時(shí)無(wú)生育要求的育齡期女性的可選治療方案。

3 手術(shù)聯(lián)合藥物治療

子宮腺肌癥的保守治療，大多達(dá)不到理想的治療效果。雖然病灶剔除術(shù)在需要保存生育功能的患者治療中得到了廣泛的應(yīng)用，但病灶不能徹底清除，故術(shù)后在雌激素的持續(xù)作用下易復(fù)發(fā)。故手術(shù)聯(lián)合藥物治療得到了廣泛應(yīng)用。

3.1 腹腔鏡病灶切除術(shù)聯(lián)合左炔諾孕酮部分患者的病灶區(qū)域會(huì)和附近正常組織產(chǎn)生粘連，致使病變組織與附近正常組織器官界限不清，故采用子宮病灶切除術(shù)只能盡量切除病灶，使患者子宮體積明顯減小，宮腔深度下降，再給予進(jìn)一步的藥物治療以消除殘余病灶。臨床推薦應(yīng)用曼月樂(lè)來(lái)施行輔助治療，促進(jìn)內(nèi)膜蛻膜化及萎縮，且使血管產(chǎn)生改變，減少患者月經(jīng)量;同時(shí)對(duì)異位病灶內(nèi)腺體、間質(zhì)起到調(diào)節(jié)作用，抑制E2合成，為暫時(shí)無(wú)生育要求，要求保留子宮的年輕女性的可選治療方案。

3.2 腹腔鏡病灶切除術(shù)聯(lián)合醋酸亮丙瑞林子宮腺肌癥會(huì)導(dǎo)致患者盆腔局部微環(huán)境變化，繼而對(duì)生殖的各個(gè)環(huán)節(jié)都有不同程度的負(fù)面影響，包括：精子質(zhì)量，精子活動(dòng)力、卵泡的正常發(fā)育和排卵和拾卵、受精、配子在輸卵管內(nèi)的運(yùn)輸、子宮內(nèi)膜的容受性、黃體功能、胚胎的植入甚至是胚胎的質(zhì)量[18]。通過(guò)手術(shù)治療可以改善患者盆腔局部微環(huán)境，提高受孕率，經(jīng)腹腔鏡下子宮腺肌癥病灶切除術(shù)后聯(lián)合GnRH-α的治療方式不僅能有效緩解患者痛經(jīng)癥狀，減少經(jīng)期月經(jīng)量，延緩或降低復(fù)發(fā)率，在提高患者妊娠率方面療效顯著，有生育需求的患者可以考慮選擇保守手術(shù)聯(lián)合GnRH-α治療方式。

4 小結(jié)

綜上所述，病灶局部切除術(shù)聯(lián)合藥物治療是目前比較適合有保留子宮、保留生育能力意愿的患者，其中術(shù)后聯(lián)合GnRH-α治療的方案更佳，術(shù)后GnRH-α治療不僅能夠明顯提高子宮內(nèi)膜的種植率、妊娠率、臨床妊娠率和繼續(xù)妊娠率，在查閱大量文獻(xiàn)后發(fā)現(xiàn)[19]，已有國(guó)外學(xué)者，應(yīng)用術(shù)前給GnRH-α類(lèi)藥物的治療方案，得出的結(jié)論為：病灶縮小更易于病灶切除，術(shù)中出血更少、穿透宮腔比例更低、手術(shù)時(shí)長(zhǎng)更短，術(shù)后恢復(fù)更快，手術(shù)前后外周血白細(xì)胞含量差值較低，其中最為顯著的結(jié)論是[20]：穿透宮腔的比率更低，這樣就降低了術(shù)后出現(xiàn)宮腔粘黏、再妊娠后胎盤(pán)異常或子宮破裂的概率，故對(duì)于術(shù)后有生育要求的患者可以在術(shù)前以及術(shù)后進(jìn)行GnRH-α的治療以減少術(shù)中、術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生，提高子宮內(nèi)膜容受性，為有生育要求的育齡期女性提供更優(yōu)化的治療方案。但具體實(shí)施方案還有待進(jìn)一步探究。但嘗試多種治療方式聯(lián)合具有可行性，值得推廣和借鑒