低級(jí)別漿液性卵巢癌的治療現(xiàn)狀及進(jìn)展

陳 琦,朱誠(chéng)程,楊軍文

(皖南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院，安徽 蕪湖 241000)

低級(jí)別漿液性卵巢癌(LGSOC)是一種罕見(jiàn)的上皮性卵巢癌(Epithelial ovarian carcinomas，EOC)亞型，具有一種獨(dú)特的病理和臨床特征，其發(fā)病率約占卵巢癌的1.02%～3.64%，占漿液性卵巢癌(serous ovarian carcinoma，SOC)的4.7%[1]。但隨著對(duì)LGSOC的不斷深入研究，發(fā)現(xiàn)LGSOC和高級(jí)別漿液性卵巢癌(High-grade serous ovarian cancer，HGSOC)之間有不同的臨床特征、生物學(xué)行為、分子通路及治療方法。往往發(fā)生于年輕患者、對(duì)初始化療敏感性低、總生存期長(zhǎng)預(yù)后良好。目前缺乏 LGSOC 的大規(guī)模系統(tǒng)性研究，臨床治療大多基于回顧性研究。本文對(duì)LGSOC臨床特征、治療現(xiàn)狀及進(jìn)展進(jìn)行綜述，旨在提高對(duì)該疾病認(rèn)識(shí)，進(jìn)行規(guī)范化治療達(dá)到改善患者預(yù)后。

1 疾病診斷及臨床特征

目前LGSOC患者診斷較為困難，與HGSOC臨床表現(xiàn)相似，包括腹部或盆腔疼痛、慢性盆腔炎、腹脹、消化不良及便秘等不適。影像學(xué)檢查[2]通常用于附件腫塊初步評(píng)估，表現(xiàn)為具有實(shí)性成分或乳頭狀突起和廣泛鈣化的多房性囊腫；有時(shí)可看到鈣化的腹膜病變。腫瘤標(biāo)志物檢查中血清CA125通常高于臨界值，但低于HGSOC患者的測(cè)定值。LGSOC確診仍需要依據(jù)組織病理學(xué)檢查。目前研究已明確LGSOC組織來(lái)源，其人口學(xué)特征及分子生物學(xué)特征的改變與患者預(yù)后相關(guān)。

1.1 組織來(lái)源LGSOC通常認(rèn)為由漿液性交界性腫瘤(serous borderline tumors，SBOT)直接發(fā)展而來(lái)，僅偶爾表現(xiàn)為來(lái)自卵巢或腹膜的原發(fā)惡性腫瘤。亦有部分假說(shuō)提出，LGSOC起源于漿液性囊腺瘤或腺纖維瘤，進(jìn)展為SBOT、微乳頭狀/非侵襲性LGSOC，然后緩慢地逐步發(fā)展為L(zhǎng)GSOC[3]。但只有不到7%的SBOT在7到288個(gè)月后進(jìn)展為L(zhǎng)GSOC[4]，其中SBOT的微乳頭亞型轉(zhuǎn)化的風(fēng)險(xiǎn)最高。另外有學(xué)者認(rèn)為，與HGSOC一樣，LGSOC也有可能起源于輸卵管組織，并非來(lái)源于卵巢。Stewart等[5]觀察到患有盆腔炎性疾病(pelvic inflammatory disease，PID)婦女發(fā)生LGSOC的風(fēng)險(xiǎn)增加,從而支持了根據(jù)形態(tài)學(xué)觀察所提出的乳頭狀輸卵管增生(papillary tubal hyperplasia，PTH)是其來(lái)源這一學(xué)說(shuō)。

1.2 人口學(xué)特征最新美國(guó)研究[3]LGSOC中位年齡在43～47歲之間，LGSOC的平均診斷年齡比HGSOC早約10年。大于35歲患者的中位無(wú)進(jìn)展生存期( Progression-free survival，PFS)和總生存率(Overall survival，OS)均優(yōu)于低于35歲的患者。體重指數(shù)與生存結(jié)果獨(dú)立相關(guān)，體重指數(shù)越高(≥35 kg/m2)死亡的可能性越大[HR:2.53，95%CI(1.19，5.38)]。研究還發(fā)現(xiàn)，吸煙也會(huì)LGSOC患者的預(yù)后息息相關(guān)，與不吸煙的人相比，目前的吸煙者被診斷出的年齡要小得多(37.0歲VS 45.1歲)，他們進(jìn)展或復(fù)發(fā)的可能性也更高[HR:1.72，95%CI(1.00,2.96)]，OS較短(48個(gè)月VS 79.9個(gè)月)。

1.3 LGSOC的分子生物學(xué)特征LGSOC通常含有激活參與絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)通路的基因的突變，如KRAS、BRAF、ERBB2和NRAS，但有時(shí)會(huì)出現(xiàn)與AKT-mTOR通路相關(guān)的IK3CA、FFAR1、USP9X和EIF1A 的驅(qū)動(dòng)突變[6]。24%的LGSOC患者中存在KRAF突變(15.8%～54.4%)，7.8%的患者存在BRAF突變(0%～32%)，8.3%的患者存在NRAS突變(3.6%～22%)[7]，NRAS可能是SOC的致癌驅(qū)動(dòng)因素。研究發(fā)現(xiàn)晚期LGSOC與低度惡性潛能漿液性腫瘤(low malignant potential serous tumors,S-LMP)相比，BRAF基因突變頻率較低，提示LGSOC更可能來(lái)源于無(wú)BRAF突變的S-LMP。換句話說(shuō)，在晚期S-LMP中存在BRAF突變，可能會(huì)在某種程度上防止發(fā)展為L(zhǎng)GSOC，存在BRAF突變的腫瘤患者與早期疾病和改善預(yù)后有關(guān)。另外LGSOC具有WT1陽(yáng)性(95%)，p53野生型(90%)，ER陽(yáng)性(57%)，PR陽(yáng)性(78%)[8]。因此分子生物學(xué)特征為靶向治療的研究提供了指導(dǎo)價(jià)值，更好地制定LGSOC患者個(gè)體化治療方案，提高患者生存率。

2 治療與預(yù)后

2.1 手術(shù)治療手術(shù)治療是目前LGSOC的首要治療方式，由婦科腫瘤專家評(píng)估疾病具體情況和腫瘤可切除性。對(duì)于早期病變患者，可行雙側(cè)輸卵管卵巢切除術(shù)、全子宮切除術(shù)以及腹膜和腹膜后綜合分期。初次腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)后(primary cytoreductive surgery，PCS)的殘留病灶直徑大小(Residual disease，RD)是影響患者預(yù)后最重要的因素。GOG-182是一項(xiàng)隨機(jī)、多中心III期研究，對(duì)其中189例LGSOC患者資料進(jìn)行報(bào)告并分析[9]，在多變量分析中，只有PCS的RD與PFS、OS顯著相關(guān)。PCS達(dá)到R0的患者，中位PFS和OS分別為33.2個(gè)月和96.9個(gè)月，明顯高于PCS后RD<1cm組(PFS：14.7個(gè)月和OS：44.5個(gè)月)、RD>1.0 cm組(PFS：14.1個(gè)月和OS：42.0個(gè)月)，以上數(shù)值差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)。對(duì)于有廣泛轉(zhuǎn)移性病灶伴有較多嚴(yán)重合并癥患者，而不宜行PCS時(shí)，可先行新輔助化療(NACT)，再考慮采用間歇型腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)(interval debulking surgery，IDS)，但這種情況下觀察到的化療的應(yīng)答率很低(<4%)，患者一般預(yù)后較差。意大利一項(xiàng)回顧性研究[10]中發(fā)現(xiàn)在非最佳的腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)與FIGO IV期較差的PFS相關(guān)，NACT和IDS的實(shí)施可能會(huì)對(duì)OS產(chǎn)生不利影響。另外，對(duì)于有強(qiáng)烈生育要求的FIGO IA、IC1 期LGSOC年輕患者[11]，可以提供保留生育能力的手術(shù)( fertility-sparing surgery，F(xiàn)SS),但完成生育后或者年齡超過(guò)40歲妊娠失敗患者，建議盡早完成全面分期手術(shù)。雖然LGSOC生存時(shí)間長(zhǎng)，但其復(fù)發(fā)率高達(dá)80%[3]。對(duì)于晚期LGSOC復(fù)發(fā)(鉑類化療無(wú)治療間隔>6個(gè)月)的患者應(yīng)考慮選擇二次手術(shù)，LGSOC患者的二次腫瘤細(xì)胞減少性手術(shù)( Secondary cytoreductive surgery，SCS)可提高首次復(fù)發(fā)后的OS。一項(xiàng)回顧性研究[12]顯示，LGSOC的SCS完全切除率為38.1%，略低于HGSOC的完全切除率(48.3%)，較低的完全切除率可能與疾病的浸潤(rùn)性、纖維結(jié)締組織增生反應(yīng)和鈣化有關(guān)。所以，在患者知情同意的條件下，SCS對(duì)于復(fù)發(fā)LGSOC是可以選擇的。目前關(guān)于LGSOC術(shù)中是否需要淋巴結(jié)清掃尚未明確。在一項(xiàng)56例LGSOC的I期患者的回顧性研究中[13]，10.7%的女性有淋巴結(jié)陽(yáng)性，僅在2.4%的女性患者中，因淋巴結(jié)陽(yáng)性而導(dǎo)致患者病情惡化，研究表明淋巴結(jié)陽(yáng)性和陰性患者的OS或PFS無(wú)明顯差異，因此在早期LGSOC手術(shù)時(shí)可不行淋巴結(jié)清除。而有關(guān)研究[14]發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)清掃在晚期LGSOC(ⅡC-Ⅳ期)與中位OS改善相關(guān)(106.5個(gè)月VS 58個(gè)月)，但該研究存在潛在的混雜因素，還有待進(jìn)一步的研究。但最近有學(xué)者[15]發(fā)現(xiàn)系統(tǒng)盆腔和腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)切除術(shù)沒(méi)有改善患者OS，因此需要對(duì)LGSOC患者進(jìn)行前瞻性的試驗(yàn)來(lái)探討系統(tǒng)性淋巴結(jié)切除術(shù)是否對(duì)患者預(yù)后影響是十分必要的。

2.2 化療與激素治療LGSOC是一種生物學(xué)行為較惰性的腫瘤，與HGSOC相比，LGSOC在一線和復(fù)發(fā)腫瘤中對(duì)化療的反應(yīng)較低。LGSOC對(duì)鉑-紫杉醇藥物化療的有效率為23.1%，而HGSOC的有效率為90.1%。有體外實(shí)驗(yàn)表明LGSOC對(duì)紫杉醇、卡鉑、順鉑、環(huán)磷酰胺和吉西他濱具有較強(qiáng)的耐藥性，而對(duì)依托泊苷、阿霉素和拓?fù)涮婵档哪退幮暂^弱；聚乙二醇化脂質(zhì)體阿霉素顯示了有希望的結(jié)果，據(jù)報(bào)道[16]有2名患者在回顧性研究中獲得了完全緩解，9名患者病情穩(wěn)定，平均病程為9個(gè)月。由于LGSOC患者對(duì)化療藥物應(yīng)答率較低，激素治療可能為L(zhǎng)GSOC患者提供臨床益處。Gershenson[17]等人對(duì)203例FIGO II～I(xiàn)V期LGSOC患者進(jìn)行PDS和鉑類藥物化療，70例采用激素治療，133例單獨(dú)觀察。激素治療包括來(lái)曲唑38例(54.3%)、他莫昔芬20例(28.6%)，醋酸亮丙瑞林單藥或聯(lián)合用藥9例(12.9%)，阿那曲唑2例(2.9%)、醋酸甲羥孕酮1例(1.4%)。研究結(jié)果顯示激素維持治療的患者中位PFS(64.9個(gè)月VS 26.4個(gè)月，P<0.001)優(yōu)于未行激素治療的患者，而OS在兩組中相似(115.7個(gè)月VS 102.7個(gè)月，P=0.42)，因此化療聯(lián)合內(nèi)分泌治療可提高患者患者生存率。Paragon一項(xiàng)隨機(jī)前瞻性II期試驗(yàn)[18]，旨在研究使用阿那曲唑治療ER/PR陽(yáng)性的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性LGSOC和SBOT患者的臨床受益率，其6個(gè)月后客觀緩解率為14%，臨床受益率為61%。上述結(jié)果均證實(shí)激素治療對(duì)復(fù)發(fā)性LGSOC患者具有一定程度的抗癌活性，因此在患者知情同意基礎(chǔ)上，可以選擇激素治療。目前，一項(xiàng)隨機(jī)III期試驗(yàn)(NRG-GY-019)正在進(jìn)行，選取FIGO II-IV期LGSOC接受PDS患者,將其分為兩組，比較紫杉醇/卡鉑6個(gè)周期化療后繼續(xù)聯(lián)合使用來(lái)曲唑維持治療與來(lái)曲唑單藥治療的療效,進(jìn)一步探討接受激素維持治療的患者是否需要化療。同時(shí)在斯隆·凱特林紀(jì)念癌癥中心正在進(jìn)行的一項(xiàng)非隨機(jī)，開(kāi)放，多中心的II期研究(NCT03909152)，將評(píng)估口服孕激素拮抗劑奧那司酮(Onapristone)對(duì)孕激素受體陽(yáng)性(PR+)復(fù)發(fā)性LGSOC患者的療效。

2.3 其他治療(1)抗血管生成治療:貝伐珠單抗(Bevacizumab)用于復(fù)發(fā)性LGSOC也顯示一定療效。Dalton[19]等人分析了40例復(fù)發(fā)的LGSOC患者，他們接受了含有貝伐珠單抗的方案，其中完全緩解3例，部分緩解16例，12例(30.0%)病情穩(wěn)定，總有效率為47.5%；中位OS、PFS分別為34.6個(gè)月、10.2個(gè)月，治療過(guò)程中發(fā)生腸穿孔和腸皮瘺并發(fā)癥分別為2例和1例。另外，斯隆·凱特林紀(jì)念癌癥中心回顧性調(diào)查發(fā)現(xiàn)17例復(fù)發(fā)的LGSOC患者接受了治療貝伐珠單抗作為單一藥物(n=2)或與聯(lián)合不同化療藥物治療(n=15)，在6例(40.0%)中獲得部分反應(yīng)，同時(shí)觀察到15例患者中有5例(33.3%)獲得持續(xù)≥3個(gè)月的病情穩(wěn)定，5年OS為61.8%。(2)靶向治療:MEK抑制劑目前部分證據(jù)支持MEK抑制劑治療復(fù)發(fā)性LGSOC 的有效性。GOG-0239是一項(xiàng)Ⅱ期試驗(yàn)，使用司美替尼(50mg po bid)治療52例復(fù)發(fā)性LGSOC，其總有效率為15.4%，34例患者病情穩(wěn)定(65.4%)，1例完全緩解，7例部分緩解[3]。一項(xiàng)隨機(jī)的III期試驗(yàn)(GOG-0281)，研究曲美替尼與醫(yī)生選擇治療方案(包括來(lái)曲唑、聚乙二醇脂質(zhì)體阿霉素、紫杉醇、他莫昔芬或拓?fù)涮婵?治療復(fù)發(fā)性LGSOC的療效。在這項(xiàng)研究中，接受曲美替尼治療的患者的中位PFS為13.0個(gè)月，而對(duì)照組為7.2個(gè)月[20]。2019年，F(xiàn)ernandez[21]等首次在LGSOC細(xì)胞系中發(fā)現(xiàn)使用MEK抑制劑治療的預(yù)測(cè)生物標(biāo)志物，結(jié)果發(fā)現(xiàn)對(duì)于MEK抑制劑敏感細(xì)胞系存在KRAS突變，表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)和PKCalpha蛋白表達(dá)水平較低，因此該三種物質(zhì)可作為MEK抑制劑治療LGSOC患者的預(yù)測(cè)腫瘤標(biāo)志物；同時(shí)也為對(duì)于使用MEK抑制劑耐藥的部分患者提供更多選擇，MEK抑制劑聯(lián)合EGFR抑制劑可能是一種潛在的治療方案。二甲雙胍[6](Metformin)通過(guò)激活A(yù)MP依賴的蛋白激酶(AMPK)和抑制PI3K-mTOR來(lái)發(fā)揮抗癌作用，此外，二甲雙胍還可以減少胰島素、IGF-1和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的產(chǎn)生，從而發(fā)揮抗有絲分裂和抗血管生成的作用。體外研究表明，二甲雙胍對(duì)所有LGSOC細(xì)胞株均有抑制作用，然而曲美替尼只對(duì)Ras突變的LGSOC細(xì)胞株的生長(zhǎng)有明顯的抑制作用[22]。因此，二甲雙胍單獨(dú)或聯(lián)合MEK抑制劑可能有助于LGSOC的治療。細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶(Cyclin-Dependent Kinases,CDK)抑制劑瑞博西尼(Ribociclib)已作為激素受體陽(yáng)性、人表皮生長(zhǎng)因子受體2(HER2)陰性的絕經(jīng)后婦女的內(nèi)分泌療法中一種高度選擇性的CDK4 /6小分子抑制劑，并在隨機(jī)III期試驗(yàn)后聯(lián)合芳香化酶抑制劑用于治療晚期乳腺癌。基于該藥在晚期乳腺癌取得良好療效，目前婦科腫瘤組(GOG-3026)正在進(jìn)行一項(xiàng)II期試驗(yàn)(NCT03673124)，評(píng)估來(lái)曲唑聯(lián)合瑞博西尼持續(xù)3周，然后停藥1周,治療復(fù)發(fā)性LGSOC的療效，主要觀察其臨床緩解率。此外，目前MD Anderson正在進(jìn)行一項(xiàng)關(guān)于NACT的II期試驗(yàn)研究(NCT03531645)，該研究使用新輔助化療藥物氟維司瓊(Fulvestrant)與玻馬西林(Abemaciclib)聯(lián)合治療FIGOIII-IV期LGSOC，其主要終點(diǎn)是四個(gè)周期后的臨床受益率，進(jìn)而觀察該方案是否可以控制晚期LGSOC的進(jìn)展。

3 小結(jié)與展望

LGSOC是一種有別于HGSOC獨(dú)立的臨床實(shí)體。手術(shù)是治療的重點(diǎn)，考慮到LGSOC對(duì)化療不是很敏感，嘗試一次最大限度的細(xì)胞減少術(shù)是至關(guān)重要的。對(duì)于IA-IB期的婦女應(yīng)該在綜合分期手術(shù)后單獨(dú)進(jìn)行觀察，而對(duì)于IC-IIA期的婦女來(lái)說(shuō)，觀察、化療或激素治療都是可能的選擇。對(duì)于IIB-IV期疾病的患者可以接受6個(gè)周期卡鉑/紫杉醇化療，然后接受激素治療，最常見(jiàn)的是芳香化酶抑制劑，或者只接受激素治療，直到疾病進(jìn)展或不可接受的毒性。對(duì)于復(fù)發(fā)性疾病患者，SCS、化療和激素治療都是一種選擇。分子靶向藥物，特別是MEK抑制劑和CDK抑制劑，目前療效正在評(píng)估中，特別是在臨床研究中，同時(shí)進(jìn)一步研究LGSOC的基因組學(xué)，以更好地確定致癌過(guò)程中涉及的激活基因突變，以及MEK抑制劑與激素藥物、其他分子靶向藥物(BRAF抑制劑、PI3K/mTOR抑制劑、IGF-1R靶向治療)或二甲雙胍聯(lián)合應(yīng)用的臨床試驗(yàn)，都可以為改善LGSOC患者預(yù)后提供有力佐證。