糖尿病腎病的發(fā)病機制治療靶點的研究進展

高雪冬，李 娜，連 續(xù)

(牡丹江醫(yī)學(xué)院附屬紅旗醫(yī)院內(nèi)分泌科,黑龍江 牡丹江 157011)

糖尿病腎病(DN)是糖尿病最主要的微血管并發(fā)癥之一，也是目前全球終末期腎病的主要原因。隨著糖尿病的患病率不斷增加，DN也逐漸成為影響人類健康的重要因素。由于DN的發(fā)病機制十分復(fù)雜，基于發(fā)病機制的治療并沒有取得理想中的效果。因此，全面深入了解DN的主要發(fā)病機制以及治療現(xiàn)狀迫在眉睫。作者針對DN的主要治療方法進行了系統(tǒng)的綜述。

1 基礎(chǔ)治療

DN患者的基礎(chǔ)治療包括控制血糖和控制血壓兩方面，血糖和血壓的良好控制有利于延緩DN的進展、改善患者的預(yù)后。因此，在DN的治療中，基礎(chǔ)治療顯得格外重要。許多研究表明，將血糖維持在正常水平內(nèi)，能夠有效地延緩DN的進展，甚至能夠逆轉(zhuǎn)腎臟病變。例如，F(xiàn)ioretto等[1]用胰腺移植來實現(xiàn)并長期維持血糖正常，通過對8例1型糖尿病患者胰腺移植前、移植后5年和10年的腎臟結(jié)構(gòu)的研究，發(fā)現(xiàn)移植后十年腎小球病變得到顯著改善，多數(shù)患者腎小球結(jié)構(gòu)實現(xiàn)完全正常化。另外，一份來自英國前瞻性的研究在對糖尿病患者隨訪10年后發(fā)現(xiàn)，與傳統(tǒng)治療相比，在有效控制血糖后[使糖化血紅蛋白(HbA1c)降低11%]，微量蛋白尿水平下降了33%[2]。目前，有效控制血糖的方法主要有各類降糖藥物(雙胍類、磺脲類、格列奈類、噻唑烷二酮類、α-糖苷酶抑制藥、二肽基肽酶 IV、dipeptide base peptidase 4抑制藥、胰高血糖素樣肽-1、鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運蛋白2抑制劑)、胰島素以及胰腺移植。其中胰腺移植是唯一能夠?qū)崿F(xiàn)并維持長期血糖正常且無低血糖風(fēng)險的治療措施。針對于DN患者血壓的控制也被認為是減少腎臟病變的發(fā)生和發(fā)展的有效治療手段之一。目前，RAAS抑制劑包括血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)和血管緊張素受體抑制劑(ARB)，是DN降血壓治療的一線療法。二者除了有效地降低DN患者的血壓外，還能夠延緩DN患者的蛋白尿、腎小管間質(zhì)纖維化、腎小球硬化的進展。除RAAS的抑制劑之外，鈣離子拮抗劑、利尿劑等其他類降壓藥物也被廣泛的應(yīng)用于臨床DN的高血壓治療。

2 多元醇通路抑制劑

多元醇通路是機體糖代謝的一條途徑，其過程在醛糖還原酶(aldose reductase,AR)及山梨醇脫氫酶(sorbitol dehydrogenase,SDH)共同作用下完成。血漿葡萄糖水平較高的條件下，會使多元醇通路大量激活，導(dǎo)致SDH大量累積，引起腎小球改變、腎小管改變等一系列病理變化。由于多元醇通路的異常激活是DN發(fā)生和發(fā)展的重要推動力之一，因此，多元醇通路的抑制劑理論上能夠延緩DN的進展。AR是多元醇通路的關(guān)鍵酶，因此，進一步探索醛糖還原酶抑制劑在DN進展中的作用已經(jīng)逐漸成為熱點話題。已經(jīng)有研究表明醛糖還原酶的抑制劑對DN有治療作用。在一項研究中顯示，將糖尿病小鼠模型暴露于醛糖還原酶抑制劑依帕司他8周，發(fā)現(xiàn)與對照組相比，實驗組小鼠的蛋白尿顯著降低，這項研究證實了醛糖還原酶的抑制劑對DN的保護作用，為DN的治療提供了新的方向[3]。

3 AGEs抑制劑

晚期糖基化終末產(chǎn)物( advanced glycosylation end products，AGEs)是過量的糖與蛋白質(zhì)結(jié)合的產(chǎn)物。在長期保持高血糖的體內(nèi)環(huán)境下，AGEs在腎臟內(nèi)大量沉積，其通過腎臟清除代謝過程中，可直接對腎臟造成病理損害。其次，AGEs與AGEs受體(RAGE)相互作用后會激活多個細胞內(nèi)信號通路，表現(xiàn)為異常的細胞反應(yīng)，例如炎癥、凋亡和自噬。除此之外，AGEs還與氧化應(yīng)激的增加有關(guān)，因為其介導(dǎo)了活性氧(ROS)的產(chǎn)生，增加了細胞內(nèi)過氧化氫，超氧化物和一氧化氮的水平，從而對腎臟造成損害。AGEs的形成通過非吞噬細胞氧化酶(NOX)和PKC依賴性方式增加血管平滑肌中的電壓激活鈣進入，從而增加了大血管和微血管的血管收縮，進一步加重DN。基于以上機制，AGEs通路抑制劑在DN的治療方面顯示出了巨大的潛力。另外，許多研究已經(jīng)表明AGEs通路抑制劑能夠保護腎臟，延緩DN的進展。例如，一項研究顯示地黃和山茱萸可能通過AGEs-RAGE信號通路減輕糖尿病引起的腎損害，改善代謝參數(shù)，保護腎臟結(jié)構(gòu)和功能[4]。而另一項研究表明黃連素能夠通過調(diào)節(jié)腎小球系膜細胞AGEs-RAGE信號通路發(fā)揮腎臟保護功能，進而延緩DN的進展[5]。因此AGEs抑制劑和AGEs-RAGE信號通路阻滯劑可能是DN一個潛在的治療方向。

4 蛋白激酶C( protein kinase C，PKC)抑制劑

PKC是人體內(nèi)依賴鈣、磷脂的蛋白磷酸化酶，其活化主要依賴胞內(nèi)各種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程產(chǎn)生的二脂酰甘油(DAG)。在高血糖狀態(tài)下，DAG可來源于葡萄糖的從頭合成途徑，因此，血糖較高水平下，可促進葡萄糖生成DAG，進一步激活PKC。研究已經(jīng)證實，過度激活的PKC是DN發(fā)生發(fā)展的重要原因。Iori等[6]對1型糖尿病患者的研究提示PKC激活的差異可能導(dǎo)致1型糖尿病患者個體對腎臟損害的易感性。因此，PKC活性的增強對DN的影響作用不容忽視，可能是DN的又一新的治療靶點。一項動物層面的研究顯示，PKC-α/β雙敲除的小鼠相較于野生型小鼠，其腎小球肥大程度和細胞外基質(zhì)的產(chǎn)生都明顯減少，尿蛋白和肌酐的比值也顯著降低，證明了PKC沉默能夠有效地改善DN的進展[7]。在臨床方面，PKC抑制劑Ruboxistaurin也顯示出了在保護腎功和延緩DN進展方面的良好效果[8]。PKC抑制劑治療DN已初見成效，但還有待我們進一步的挖掘。

5 抗氧化應(yīng)激

氧化應(yīng)激是指機體在各種刺激下，產(chǎn)生ROS增多，超出機體的降解能力，造成生物大分子的氧化損傷，影響機體正常生命活動的應(yīng)激狀態(tài)。高血糖狀態(tài)能夠誘導(dǎo)腎小球系膜細胞和小管上皮細胞產(chǎn)生ROS，進而加重糖尿病患者的腎臟損傷，同時ROS介導(dǎo)的炎性反應(yīng)也在DN的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮了作用。基于此，應(yīng)用抗氧化劑來治療DN正在被逐漸地受到重視。維生素C和維生素E是常用的抗氧化劑，可以降低氧化應(yīng)激水平，降低尿蛋白和減輕腎臟損傷。與此同時，一些常用的降脂藥物也被發(fā)現(xiàn)能夠降低氧化應(yīng)激水平，例如，他汀類降脂藥被證明能夠通過降低還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸的活性從而抑制氧化應(yīng)激[9]。此外，也有報道顯示RAAS抑制劑ACEI和ARB也具有抑制氧化應(yīng)激的作用[10]。雖然有不少研究證明抗氧化劑在DN中的治療作用，但目前還處于初步探索階段，仍需深入的研究。

6 腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)通路抑制劑

RAAS廣泛存在于人體的各個器官，其調(diào)節(jié)腎臟的血流動力學(xué)效應(yīng)較明顯，但此通路的異常激活亦可造成糖尿病患者腎損傷。血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)是RAAS中生物活性最高的物質(zhì)，高血糖癥與血流動力學(xué)改變可使腎臟局部的AngⅡ活性增高，活性增高的AngⅡ可誘導(dǎo)轉(zhuǎn)化生長因子β(TGF-β)、單核細胞趨化蛋白1(MCP-1)、纖溶酶原激活物抑制劑1(PAI-1)的表達，促進腎小管間質(zhì)成纖維細胞的增殖、分化，導(dǎo)致大量單核巨噬細胞浸潤腎小球，細胞外基質(zhì)合成增多，降解減少。DN的早期病理改變主要是細胞外基質(zhì)(ECM)沉積和腎小球基底膜增厚，有研究表明，DN患者TGF-β1的高表達是促使ECM沉積的主要原因[11]。因此，高血糖狀態(tài)下，可通過提高AngⅡ活性而誘導(dǎo)TGF-β1的高表達，加速ECM在腎小管的沉積，進一步促進腎小管間質(zhì)纖維化，加重腎臟損傷。由此可見，RAAS抑制劑的臨床應(yīng)用對于DN患者來說顯得尤為關(guān)鍵。一項針對大鼠的實驗研究結(jié)果顯示，即使是非降壓劑量的RAAS抑制劑也能降低纖維化因子的產(chǎn)生，并直接阻止成纖維細胞的活化，還發(fā)現(xiàn)醛固酮拮抗劑的單藥治療可能與ACEI或ARB一樣有效，甚至比后者有效[12]。另有研究表明，螺內(nèi)酯可促進足細胞自嗜，并通過阻斷RAAS進一步減輕DN[13]。除此之外，ACEI和ARB也是RAAS抑制劑，但是由于RAAS的負反饋調(diào)節(jié)，導(dǎo)致患者應(yīng)用ACEI和ARB后，其體內(nèi)的腎素和AngⅡ會代償增加，影響進一步治療效果。而阿利吉侖則有效地避免這一問題。它能夠通過與腎素的活性部位結(jié)合，抑制腎素的活性，進而有效地抑制RAAS級聯(lián)反應(yīng)的限速步驟。動物模型的研究顯示，阿利吉侖也能夠通過減少腎臟損傷，延緩DN進展[14-15]。隨后相關(guān)的臨床實驗也驗證了這一觀點。但是阿利吉侖聯(lián)合血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑或血管緊張素受體抑制劑能否有更好的治療效果仍有爭議，最近一項多中心隨機雙盲實驗顯示，兩者聯(lián)用非但不能延緩DN的進展，而且低血壓、高血鉀及急性腎損傷等不良反應(yīng)較單用ACEI或ARB增多[16]。此外，RAAS拮抗劑還能夠通過降低DN患者的血壓，從而進一步延緩DN患者的疾病進展。

7 內(nèi)皮素拮抗劑

對于糖尿病患者，內(nèi)皮素(ET)可與其受體(ETAR、ETBR)結(jié)合，并通過影響糖代謝、加重腎臟肥大、影響腎臟血流動力學(xué)及影響水鹽代謝等機制破壞腎臟功能，加速DN的進展。因此，內(nèi)皮素拮抗劑在臨床越來越受到重視。內(nèi)皮素拮抗劑聯(lián)和RAAS抑制劑使用能夠顯著降低DN患者的尿蛋白，這一觀點已經(jīng)在許多研究中被證實。一項來自國外的隨機雙盲研究將參與者分為三組，分別給予RAAS抑制劑加安慰劑和RAAS抑制劑加內(nèi)皮素A拮抗劑(阿曲坦生)0.75 mg/d或1.25 mg/d 12周，結(jié)果顯示0.75 mg/d和1.25 mg/d阿曲坦生組的尿蛋白/肌酐比值相對于安慰劑組平均降低了35%和38%，在停藥后30 d，患者的指標(biāo)又回到了之前的水平[17]。因此內(nèi)皮素抑制劑聯(lián)合RAAS抑制劑在臨床治療DN擁有巨大的潛力，但是依然需要更多的臨床實驗探究其可靠性。

8 維生素D類似物

維生素D是RAAS的負調(diào)節(jié)劑，可以抑制腎素的合成。維生素D受體廣泛的表達于腎小球系膜細胞、足細胞、近曲小管、遠曲小管和集合管、髓袢升支粗段。研究顯示其的激活可減輕足細胞的損傷和延緩腎小球的纖維化。在一項關(guān)于DN的綜述中，也闡述了維生素D受體能夠通過拮抗RAAS、抗炎、抗纖維化和減少尿蛋白等機制預(yù)防和延緩DN的發(fā)展[18]。目前，一些研究表明維生素D類似物聯(lián)合RAAS抑制劑使用能夠明顯減輕腎臟損傷和減少蛋白尿的生成，這為DN的治療提供了新的方案[19]。

9 降糖藥物

近期，一些降糖藥物被發(fā)現(xiàn)在治療DN方面也具有較大的潛力。鈉-葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白2(SGLT2)抑制劑是一種非常有效的降糖藥，除此之外，研究還發(fā)現(xiàn)了其具有一定的保護腎臟的功能。一項研究發(fā)現(xiàn)，SGLT2在DN患者腎臟活檢組織中高表達，同時在2型DN小鼠體內(nèi)抑制SGLT2后有有效阻止了DN的進展[20]。除了SGLT2抑制劑之外，胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)受體激動劑也被發(fā)現(xiàn)在2型糖尿病患者中具有保護腎臟的功能。因此，一些臨床上的降糖藥物在DN治療方面可能是未來的一種新選擇。

10 潛在治療

除了上述的治療方法外，最近關(guān)于DN機制研究的一些新進展也為DN治療提供了新的角度。越來越多的證據(jù)表明長鏈非編碼RNA(LncRNA)在DN的病理生理機制中扮演著重要的角色，它能夠通過促進ECM的蓄積、促進腎臟纖維化以及介導(dǎo)炎癥等作用促進DN的進展[21-23]。此外，有研究表明，自噬不足也能夠?qū)е翫N的進展[24]。還有研究顯示，高水平的葡萄糖通過缺氧非依賴性機制誘導(dǎo)缺氧誘導(dǎo)因子活性，腎小球細胞中缺氧誘導(dǎo)因子活性升高會促進腎小球硬化和蛋白尿，這也成為DN潛在的發(fā)病機制之一[25]。通過沉默這些LncRNA、促進自噬的激活和抑制缺氧誘導(dǎo)因子的表達也可能成為DN的潛在治療手段。

11 結(jié)語

DN的發(fā)病是各種機制共同作用的結(jié)果，這些復(fù)雜的機制為DN的治療帶來了理論基礎(chǔ)。隨著研究的不斷進展，新的機制也在不斷的被發(fā)現(xiàn)，自噬、非編碼RNA和缺氧等一些新的機制也逐漸浮出水面，為DN的治療指明了新的方向。未來，這些領(lǐng)域?qū)⒊蔀檠芯康臒狳c，相信不久后，DN將會有更廣闊的治療前景。