微量蛋白尿合并腎功能不全的IgA腎病患者臨床病理特點(diǎn)及預(yù)后分析

王新念，翟亞玲，姚星辰，盛曉笑，張文惠，趙占正

IgA腎病（IgA nephropathy，IgAN）是全球常見的原發(fā)性腎小球疾病［1］，指腎小球系膜區(qū)以IgA或IgA沉積為主，伴或不伴其他免疫球蛋白在腎小球系膜區(qū)沉積的原發(fā)性腎小球病。其為自身免疫性疾病，呈慢性進(jìn)展，在20年內(nèi)25%～30%的患者會(huì)發(fā)展為終末期腎病（ESRD）［2］。IgAN的病理改變包括局灶節(jié)段性病變、毛細(xì)血管內(nèi)增生性病變、系膜增生性病變、新月體病變及硬化性病變等。其臨床表現(xiàn)多樣，大多數(shù)為反復(fù)發(fā)作的肉眼血尿或鏡下血尿，可伴有不同程度蛋白尿，部分患者可出現(xiàn)嚴(yán)重高血壓或者腎功能不全。既往研究多認(rèn)為基線24 h尿蛋白定量≤1.0 g的IgAN患者通常腎功能正常，病理改變輕，預(yù)后良好［3］。但是，臨床有一部分微量蛋白尿的IgAN患者起病時(shí)即合并腎功能不全，目前有關(guān)此類患者臨床病理特點(diǎn)、治療反應(yīng)及預(yù)后等方面的研究較少。本研究旨在比較單純微量蛋白尿與微量蛋白尿合并腎功能不全I(xiàn)gAN患者的臨床病理特點(diǎn)和預(yù)后，為臨床診療提供更多依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象及分組 選取2016年3月—2020年7月在鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院腎內(nèi)科就診的IgAN患者為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）經(jīng)皮腎臟穿刺活檢術(shù)確診為原發(fā)性IgAN。（2）24 h尿蛋白定量≤0.5 g。（3）腎活檢標(biāo)本≥10個(gè)腎小球。（4）臨床資料完整且隨訪時(shí)間≥3個(gè)月。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并急慢性腎間質(zhì)小管病變。（2）合并急性感染性疾病、系統(tǒng)性自身免疫性疾病、腦血管系統(tǒng)疾病、血液系統(tǒng)疾病、消化系統(tǒng)疾病、腫瘤等。共納入162例患者，其中男87例，女75例，年齡15～76歲，平均（35.48±13.22）歲。根據(jù)基線血肌酐值將患者分為腎功能正常組（血肌酐≤115μmol∕L）107例和腎功能不全組（血肌酐＞115μmol∕L）55例。本研究由醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有受試者均簽署知情同意書。

1.2 資料收集 收集患者腎穿刺當(dāng)次住院的一般資料及實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果為基線資料，包括性別、年齡、血常規(guī)、血肌酐、血尿酸、白蛋白、電解質(zhì)、總膽固醇、三酰甘油、補(bǔ)體C3、補(bǔ)體C4、腎活檢病理結(jié)果。所有患者在隨訪期間符合以下任何一條即認(rèn)為達(dá)到復(fù)合終點(diǎn)［4］，停止隨訪。復(fù)合終點(diǎn)事件包括：（1）血肌酐水平較基線值翻倍。（2）腎小球?yàn)V過率（eGFR）下降30%。（3）進(jìn)入ESRD或者死亡。所有基線資料均源自鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院數(shù)據(jù)庫，相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查均由本院檢驗(yàn)科完成。

1.3 IgAN牛津病理分型（1）腎小球系膜細(xì)胞增生（M）：≥50%腎小球系膜細(xì)胞增生為M1，＜50%腎小球系膜細(xì)胞增生為M0。（2）腎小球毛細(xì)血管內(nèi)細(xì)胞增生（E）：腎小球毛細(xì)血管內(nèi)細(xì)胞增生導(dǎo)致管腔狹窄，若任何小球有該病變?yōu)镋1，無該病變?yōu)镋0。（3）節(jié)段性硬化或粘連（S）：任何腎小球有該病變?yōu)镾1，無該病變?yōu)镾0。（4）腎小管萎縮或（和）間質(zhì)纖維化（T）：受累面積0～25%為T0，26%～50%為T1，＞50%為T2。（5）新月體（C）：細(xì)胞性新月體和（或）細(xì)胞纖維性新月體占非硬化腎小球總數(shù)的百分比，無新月體為C0，新月體＜25%為C1，≥25%為C2。（6）小動(dòng)脈損傷：A0代表未見明顯病變，A1代表單純血管管壁增厚，A2代表除血管管壁增厚外，還合并其他病變，如纖維素樣壞死、玻璃樣病變等［5］。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 23.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。呈正態(tài)分布的計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，非正態(tài)分布的計(jì)量資料采用M（P25，P75）表示，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用例（%）表示，組間比較采用卡方檢驗(yàn)。繪制Kaplan-Meier生存曲線，Log-rank法比較2組患者腎臟生存率的差異。Cox風(fēng)險(xiǎn)模型分析腎臟預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組基線資料比較 與腎功能正常組患者比較，腎功能不全組中男性、合并高血壓患者比例，年齡、白蛋白、血肌酐、血尿酸、三酰甘油、中性粒細(xì)胞和血鉀水平均較高，血紅蛋白水平、血小板計(jì)數(shù)較低（P＜0.05），總膽固醇、補(bǔ)體C3、補(bǔ)體C4、白細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、血鈉、血鈣水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；病理表現(xiàn)方面，腎功能不全組患者S1、T1∕T2及C1∕C2占比較高,缺血硬化腎小球、節(jié)段硬化腎小球、細(xì)胞∕細(xì)胞纖維性新月體占比較高，小動(dòng)脈損傷較重（P＜0.05），M1、E1和纖維性新月體占比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表1。

2.2 2組預(yù)后情況比較 所有患者中位隨訪時(shí)間為16個(gè)月，其中腎功能不全組進(jìn)入終點(diǎn)患者比例顯著高于腎功能正常組［28例（50.91%）vs.11例（10.28%），χ2=32.806，P＜0.01］。生存分析結(jié)果顯示，腎功能不全組患者腎臟累積生存率低于腎功能正常組（Log-rankχ2=24.960，P＜0.01），見圖1。

2.3 微量蛋白尿的IgAN患者進(jìn)入終點(diǎn)事件的危險(xiǎn)因素分析 以患者是否進(jìn)入終點(diǎn)事件為因變量（未進(jìn)入終點(diǎn)=0，進(jìn)入終點(diǎn)=1），單因素Cox分析篩選出P＜0.05的變量，見表2，包括性別（男性=1，女性=2）、年齡、血肌酐（連續(xù)變量）、血肌酐（分類變量：≤115μmol∕L=0，＞115μmol∕L=1），血尿酸、血紅蛋白、是否伴有高血壓（無=0，有=1）及小動(dòng)脈損傷與否（無=0，有=1）。結(jié)合臨床實(shí)際，將血肌酐、血紅蛋白、小動(dòng)脈損傷與否納入多因素Cox回歸模型（變量賦值同前），結(jié)果顯示，血肌酐升高、血紅蛋白降低和小動(dòng)脈損傷是微量蛋白尿的IgAN患者進(jìn)入終點(diǎn)事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.05），見表3、4。

Tab.1 Comparison of baseline data between the normal renal function group and the renal insufficiency group表1 腎功能正常組與腎功能不全組基線資料比較

Fig.1 Comparison of renal accumulated survival rates between the 2 groups圖1 2組患者腎臟累積生存率的比較

Tab.2 Single factor Cox regression analysis of factors influencing poor prognosis of patients表2 影響患者預(yù)后不良的單因素Cox回歸分析

Tab.3 Multivariate Cox regression analysis of factors influencing poor prognosis of patients(serum creatinine as the continuous variable)表3 影響患者預(yù)后不良的多因素Cox回歸分析（血肌酐為連續(xù)變量）

Tab.4 Multivariate Cox regression analysis of patients with poor prognosis(serum creatinine as the categorical variable)表4 影響患者預(yù)后不良的多因素Cox回歸分析（血肌酐為分類變量）

3 討論

IgAN是常見的原發(fā)性腎小球疾病之一，在臨床表現(xiàn)、病理特征、預(yù)后等方面存在高度的異質(zhì)性［6］。既往對(duì)于尿檢診斷微量蛋白尿的患者，臨床上大多認(rèn)為其是生理性的，如因劇烈運(yùn)動(dòng)或進(jìn)食大量高蛋白的食物造成，或者認(rèn)為是某些腎臟疾病的早期表現(xiàn)，有可逆轉(zhuǎn)的趨勢，故未給予足夠的重視。尿蛋白定量與腎臟病理損傷的嚴(yán)重程度存在密切相關(guān)性［7-8］。微量蛋白尿一般伴隨較輕的病理損傷，甚至無需腎活檢。但有研究報(bào)道［9］，臨床表現(xiàn)為微量蛋白尿的IgAN患者的病理損傷亦可能較重，甚至合并腎功能不全，提示蛋白尿和腎臟病理損傷之間并非完全一致。Szeto等［10］對(duì)72例血尿合并微量蛋白尿的IgAN患者進(jìn)行7年的隨訪研究，初始納入的研究對(duì)象腎功能均正常，不良事件被定義為24 h尿蛋白定量＞1 g、高血壓或腎功能受損，研究發(fā)現(xiàn)，44%的患者發(fā)生了不良事件，而基線腎活檢發(fā)現(xiàn)發(fā)生不良事件的患者系膜增生、腎小球硬化及間質(zhì)纖維化程度較重，表明發(fā)病時(shí)表現(xiàn)為微量蛋白尿的IgAN患者，可能腎臟病理損傷并不輕微，這部分患者在隨訪過程中發(fā)生不良事件的風(fēng)險(xiǎn)增加，提示在臨床中應(yīng)關(guān)注此類患者的腎臟病理損傷，密切監(jiān)測和隨訪，必要時(shí)積極干預(yù)。

有關(guān)微量蛋白尿合并腎功能不全I(xiàn)gAN患者與單純微量蛋白尿患者之間臨床和病理特點(diǎn)方面差異的研究較少。本研究發(fā)現(xiàn)，表現(xiàn)為微量蛋白尿的IgAN患者中，與腎功能正常組患者相比，腎功能不全組患者男性、合并高血壓比例、年齡、白蛋白、血肌酐、血尿酸、三酰甘油、中性粒細(xì)胞和血鉀水平均較高，血紅蛋白水平、血小板計(jì)數(shù)較低；病理表現(xiàn)方面，腎功能不全組患者S1、T1∕T2及C1∕C2占比較高，缺血硬化腎小球、節(jié)段硬化腎小球、細(xì)胞∕細(xì)胞纖維性新月體占比較高，小動(dòng)脈損傷較重，表明微量蛋白尿合并腎功能不全的IgAN患者具有更重的臨床表現(xiàn)和病理損傷，應(yīng)重視表現(xiàn)為微量蛋白尿合并腎功能不全的IgAN患者的隨訪，積極治療以期改善預(yù)后。

本研究發(fā)現(xiàn)病理指標(biāo)中小動(dòng)脈損傷為微量蛋白尿的IgAN患者發(fā)生終點(diǎn)事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。本研究中小動(dòng)脈損傷包括：（1）單純血管管壁增厚；（2）除血管管壁增厚外，還合并其他病變，如纖維素樣壞死、玻璃樣病變等。小動(dòng)脈增厚是IgAN的一種常見病理表現(xiàn)，其與腎小管間質(zhì)損傷密切相關(guān)［11］。有研究［12］納入742例原發(fā)性IgAN患者，分析其臨床病理特征及腎臟預(yù)后的影響因素，結(jié)果發(fā)現(xiàn)腎小動(dòng)脈管壁增厚及玻璃樣變的患者比例與基線腎功能呈顯著負(fù)相關(guān)，提示小動(dòng)脈損傷與腎臟病變密切相關(guān)，而本研究的結(jié)果表明，小動(dòng)脈損傷是IgAN患者預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，更進(jìn)一步證明小動(dòng)脈損傷在IgAN中的重要性。

此外，多因素Cox分析顯示血紅蛋白降低是微量蛋白尿的IgAN患者發(fā)生終點(diǎn)事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，已知慢性腎臟病與血紅蛋白降低通過各種機(jī)制相互關(guān)聯(lián)，貧血是慢性腎臟病患者常見的并發(fā)癥，控制貧血對(duì)于預(yù)防腎功能衰竭有重要意義，并與患者的生存質(zhì)量密切相關(guān)。研究表明［13］，貧血可能通過缺氧誘導(dǎo)因子的信號(hào)傳導(dǎo)通路對(duì)腎臟組織造成損傷。貧血還可通過低血壓及攜氧能力下降引起腎臟組織損傷，而腎組織損傷會(huì)加重貧血，兩者相互促進(jìn)，導(dǎo)致腎功能進(jìn)一步下降［14］。血肌酐水平與腎功能存在一致性，且與不良預(yù)后密切相關(guān)，既往多個(gè)腎功能估算公式都將血肌酐作為重要的計(jì)算指標(biāo)，但針對(duì)發(fā)病時(shí)表現(xiàn)為微量蛋白尿的IgAN患者這一特殊亞群，血肌酐水平是否可以同樣預(yù)測預(yù)后尚不明確。本研究表明血肌酐升高為微量蛋白尿的IgAN患者發(fā)生終點(diǎn)事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，且腎功能不全組患者預(yù)后更差，表明針對(duì)微量蛋白尿的IgAN患者，血肌酐預(yù)測預(yù)后的重要性仍不能忽略。

綜上所述，微量蛋白尿合并腎功能不全的IgAN患者較單純微量蛋白尿IgAN患者臨床病理表現(xiàn)較重，預(yù)后較差。血肌酐升高、血紅蛋白降低和小動(dòng)脈損傷是此類IgAN患者發(fā)生終點(diǎn)事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。