羥考酮臨床應用的新進展

彭山攀，謝海輝

(1.廣東醫科大學，廣東 湛江 524000； 2.東莞市人民醫院麻醉科，廣東 東莞 523000)

疼痛是由身體損傷、病患或不良的外部刺激引起，是人類大腦對有害性刺激作用產生的一種不愉悅的主觀感覺。世界衛生組織將疼痛列為繼血壓、脈搏、呼吸、體溫后的第五大生命體征[1]。疼痛對患者生活質量和精神狀態均有顯著的負面影響，而完善的圍手術期鎮痛可降低患者術后并發癥的發生率、縮短住院時間、減少住院費用，提高患者的滿意度，加快醫院病床的周轉。羥考酮是一種由生物堿蒂巴因中提取的半合成阿片類藥物，是μ和κ雙受體激動劑，治療不同疼痛的安全性較好，且起效快、生物利用度高，同時阿片類藥物不良反應的發生率較低[2]。相關文獻指出，羥考酮可以作為嗎啡的替代品[3-4]。目前羥考酮已成為臨床治療急性疼痛、癌痛、內臟痛等的一線用藥[5]。由于其具有κ受體作用，可以在不引起興奮、胃腸運動抑制和呼吸抑制的情況下產生鎮痛作用[6]，可安全有效地用于伴有嚴重內臟疼痛的腹部手術[7]。研究表明，羥考酮可有效地控制內臟痛[8-10]，但具體作用機制目前尚不清楚。現就羥考酮臨床應用的研究進展予以綜述。

1 羥考酮概述

羥考酮是半合成蒂巴因類衍生物，化學名稱為4-5-環氧基-4-羥基-3-甲氧基-17-甲基嗎啡烷-6-酮鹽酸鹽，為純阿片μ和κ受體激動劑。羥考酮的主要作用部位是人體大腦的中樞神經系統，其次是平滑肌，對內臟痛有較好的鎮痛作用[11]。羥考酮給藥方式多樣(口服、靜脈注射、肌內注射、黏膜下給藥、皮下注射、硬膜外給藥等)，但目前主要以靜脈注射及口服給藥為主。羥考酮口服生物利用度較高(60%～87%)，靜脈給藥2～3 min起效，5 min可達峰值；羥考酮脂溶性低，入血后絕大部分與白蛋白結合，血漿蛋白結合率為40%～45%，且其結合率不受藥物濃度的影響，但會隨著蛋白濃度的增加而增加[12]。羥考酮在肝臟中主要通過細胞色素P4503A4/P4503A5代謝為去甲羥考酮(45%)，通過細胞色素P4502D6代謝為羥嗎啡酮(19%)，而去甲羥考酮和羥嗎啡酮均可進一步代謝為去甲羥嗎啡酮，但由于去甲羥嗎啡酮不能穿過血腦屏障，幾乎無鎮痛作用；部分羥考酮則以原型形式從尿液中排出，去甲羥考酮主要以游離型進行代謝，而羥嗎啡酮與葡糖醛酸結合后形成氫嗎啡酮-3-葡糖苷酸和雙氫異嗎啡-3-葡糖苷酸，代謝產物進一步經腎臟代謝并隨尿液排出體外，且代謝產物對患者無毒性[13-14]。

2 羥考酮的臨床應用

2.1超前鎮痛 超前鎮痛是一種在有害的刺激反饋到中樞神經系統前，提前應用有效鎮痛藥物阻斷神經感覺通路，降低機體對傷害的敏感性，間接達到鎮痛目的的鎮痛模式。Zhang等[15]對比羥考酮與舒芬太尼在接受心臟瓣膜置換術患者超前鎮痛中的抗應激反應效果發現，與舒芬太尼相比，羥考酮超前鎮痛可有效調節機體應激反應、維持術前的血流動力學平穩，同時還可避免過度鎮靜，減少呼吸抑制，為手術的順利進行創造良好條件。周俊輝等[16]觀察羥考酮用于Stanford A型主動脈夾層撕裂患者急診手術術前鎮痛的效果，結果發現，羥考酮超前鎮痛可有效緩解Stanford A型主動脈夾層撕裂患者的術前疼痛，降低因疼痛導致的主動脈夾層破裂發生率，有利于術中血流動力學的平穩，同時還可降低患者術后不良反應發生率，為患者提供舒適的醫療條件。與舒芬太尼(0.1 μg/kg)相比，在腹腔鏡膽囊切除手術中術前應用羥考酮(0.1 mg/kg)超前鎮痛可有效抑制消化系統疾病患者術后2、4 h早期較劇烈的內臟痛，還可抑制術后6、24 h炎癥因子釋放，使患者圍手術期血流動力學趨于平穩[17-18]。Wu等[19]研究發現，亞鎮痛劑量羥考酮(0.1 mg/kg)超前鎮痛可協助維持患兒內鏡下全扁桃體切除術中生命體征的穩定，有效減輕患兒短小手術后的疼痛，降低患兒術后煩躁等不良反應的發生率。綜上，應用羥考酮超前鎮痛不僅在中小手術中具有良好的鎮痛效果，在心臟、大血管等大手術中同樣具有較好的鎮痛效果，可有效減少疼痛引起的機體應激反應、阻斷傷害性刺激的傳導，降低不良反應發生率。同時，在老年人、兒童等特殊人群中，術前應用羥考酮超前鎮痛也具有較好的安全性和有效性。

2.2治療癌癥疼痛 癌癥疼痛包括腫瘤直接侵犯、壓迫局部組織引起的腫瘤相關性疼痛、放化療等抗腫瘤治療引起的相關性疼痛以及患者的非腫瘤因素所致的疼痛。癌癥疼痛可引起患者極度不適，也通常是癌癥診斷時的主要癥狀。良好的疼痛管理應建立在完善的阿片類藥物鎮痛的基礎上。羥考酮是一種強效阿片類止痛劑，可用于控制中至重度急慢性疼痛，包括癌癥疼痛[20]。馬薇和侯丹娜[21]對比芬太尼與羥考酮在晚期惡性腫瘤患者中的鎮痛效果，結果發現，與芬太尼相比，羥考酮起效更快且鎮痛明確、安全性更高，同時可有效抑制炎癥因子水平，且不良反應發生率低。另有研究表明，與嗎啡相比，羥考酮在治療癌癥疼痛方面的不良反應較少[22]。另外，在有效鎮痛的情況下，羥考酮還可改善胃腸道功能[23]。在癌痛患者鎮痛治療過程中，羥考酮聯合阿片類受體拮抗劑可減輕應用阿片類藥物引起的便秘等癥狀，在發揮良好鎮痛作用的同時，還可減少長期、大量使用止痛藥物對患者造成的藥物依賴性，減輕痛覺過敏的誘發[24]。而羥考酮與其他藥物聯合應用還可有效降低阿片類藥物相關不良反應的發生率，同時加強自身的鎮痛效果[25-27]。有文獻報道，羥考酮具有良好的療效和患者耐受性，可用于控制癌癥放療全程的疼痛，有效提高患者的治療依從性[28]。有效和高效的疼痛管理策略可以縮短癌癥患者獲得足夠鎮痛所需的時間、減輕患者生理和心理負擔、緩解患者的癌癥疼痛、提高患者的生活質量和滿意度[29]。總之，羥考酮對癌癥疼痛有確切的鎮痛效果，且應用羥考酮引起的阿片類藥物相關不良反應的發生率相對較低，可提高癌癥患者生命末期的生活質量。

2.3治療內臟痛 內臟痛起源于腹腔內的器官，通常是慢性的、非惡性的。大多數患者表現為腹部不適或慢性彌漫性腹痛，且常伴隨惡心、嘔吐等。腹部手術常伴有嚴重的術后疼痛，尤其是手術部位引起的內臟痛，劇烈的內臟疼痛易導致患者肺不張、交感神經過度活動、住院時間延長、患者滿意度低等。羥考酮獨特的κ受體作用可特異性減輕軀體和內臟疼痛，在腹部手術術后內臟疼痛控制方面有較好的療效。崔波和宋丹丹[30]比較羥考酮與舒芬太尼用于未插管高齡患者內鏡下逆行胰膽管造影術的臨床效果發現，低劑量羥考酮用于高齡患者的麻醉誘導對呼吸循環的抑制較輕，其獨特的κ受體作用可有效緩解內臟痛。張勃雯和王俊[31]研究羥考酮對腹腔鏡膽囊切除術氣腹早期循環功能的影響發現，羥考酮可有效緩解早期氣腹引起的內臟痛，減輕患者血流動力學波動。Iorno等[32]通過研究羥考酮術后鎮痛對子宮切除術后疼痛控制和腸道功能的影響發現，與應用嗎啡治療相比，應用羥考酮治療不僅可有效控制術后疼痛、減少不良反應的發生，還可有效改善腸道功能。相關臨床研究發現，羥考酮在婦科卵巢癌根治術、宮腔鏡檢查診刮術等手術中均具有良好的鎮痛效果，并可促進患者術后恢復[33-34]。在產科手術方面，產婦的疼痛主要是子宮收縮或手術部位組織損傷引起的內臟痛，而羥考酮可以有效抑制內臟痛，具有良好的鎮痛作用[35]。朱愛兵等[36]觀察羅哌卡因切口浸潤聯合羥考酮靜脈輸注對擇期行剖宮產手術患者術后宮縮痛和早期恢復的影響，結果發現，縫皮前靜脈給予羥考酮0.1 mg/kg聯合皮下給予0.5%羅哌卡因15 mL浸潤麻醉可有效抑制患者術后切口痛和內臟痛，降低不良反應發生率。綜上所述，羥考酮獨特的κ受體作用可很好地控制內臟痛，同時還可降低患者術后不良反應發生率，可能成為臨床治療術后內臟痛的首選，對患者術后康復具有積極影響。

2.4術后鎮痛 疼痛的表現是一種多模態反應，也是一種復雜的情感表現，往往反映患者處于焦慮或經受傷害的狀態。手術后的切口痛是劇烈的、不可忍受的，可引起機體應激反應，進而導致患者內分泌系統功能紊亂，影響患者生命體征的穩定，不利于患者預后。羥考酮起效迅速，在患者大腦內達到穩定濃度的時間極短，與嗎啡和舒芬太尼相比，羥考酮可更迅速地控制各種急性疼痛[37]。研究表明，羥考酮可以減少術中應激反應，降低術后患者疼痛評分，在術后搶救止痛方面療效顯著[38]。張燕等[39]對比羥考酮與舒芬太尼在老年患者后路腰椎融合術術后靜脈自控鎮痛中的應用效果發現，與舒芬太尼相比，羥考酮的鎮痛效果更安全、有效，可促進老年患者早期恢復，降低不良反應發生率。王淼等[40]對羥考酮用于腹腔鏡手術術后鎮痛效果的臨床研究發現，羥考酮可有效抑制腹壁和腹內臟器的傷害性軀體疼痛、切口疼痛以及內臟疼痛等腹腔鏡術后疼痛。一項比較舒芬太尼與羥考酮用于全身麻醉下行婦科腫瘤手術(剖腹或內鏡)患者的術后鎮痛效果和不良反應的隨機雙盲臨床試驗發現，舒芬太尼與羥考酮在術后過渡性鎮痛及靜脈自控鎮痛治療中均可有效緩解患者疼痛，且羥考酮的鎮痛作用更強，術后不良反應發生率更低，更有利于患者術后恢復[41]。另有臨床試驗證實，羥考酮應用于腹腔鏡全子宮切除術[42]和二次剖宮產手術[43]術后鎮痛均取得了滿意的鎮痛效果。Piirainen等[44]研究發現，無論通過硬膜外給藥還是靜脈注射給藥，羥考酮均可有效控制行腹腔鏡手術患者的術后疼痛，且相同劑量的羥考酮通過硬膜外注射的鎮痛效果更好。一項關于羅哌卡因聯合羥考酮對分娩鎮痛影響的隨機對照試驗發現，羅哌卡因聯合羥考酮硬膜外鎮痛可縮短分娩鎮痛起效時間、延長分娩鎮痛時效，但會導致母體瘙癢率升高[45]。此外，有相關報道指出，與靜脈鎮痛相比，羥考酮硬膜外術后鎮痛的效果更好，且不良反應(如代謝蓄積)的發生率更低，其最佳給藥劑量以及影響療效的因素目前均不明確[46]。綜上，羥考酮靜脈給藥可高效控制術后劇烈疼痛、降低不良反應發生率、促進患者術后快速康復，但目前硬膜外給藥的安全性和有效性還存在爭議。

3 羥考酮對免疫功能的影響

臨床研究表明，內源性和外源性阿片類藥物均可通過改變免疫系統細胞成分的生化途徑和增殖特征調節免疫功能[47-49]。自然殺傷細胞是一種特殊的細胞毒性淋巴細胞，也是天然免疫系統的主要組成部分。Wodehouse等[50]研究發現，嗎啡可通過抑制自然殺傷細胞活性抑制機體免疫功能，而羥考酮可以維持自然殺傷細胞活性，且對免疫功能幾乎無影響。圍手術期手術和麻醉均可影響患者免疫功能，手術相關的創傷和機體的應激反應可引起神經內分泌反應，從而抑制免疫功能，而免疫功能也與麻醉藥物密切相關。Wan等[51]研究發現，大腸癌根治術后應用羥考酮聯合氟比洛芬酯硬膜外鎮痛可有效減輕患者術后疼痛，抑制圍手術期免疫細胞減少和炎癥細胞因子釋放，從而降低對患者免疫功能的影響，更有利于患者術后恢復。廖美娟等[52]研究發現，羥考酮用于結腸癌根治術患者術后靜脈自控鎮痛可以優化機體的免疫功能、提高免疫細胞的表達、抑制血小板的活性、減少腫瘤細胞的血行轉移，更有利于結腸癌患者的預后。此外，臨床試驗發現，對于行宮頸癌根治術和乳腺癌改良根治術等手術的患者，術后應用羥考酮鎮痛效果良好，可降低患者術后炎癥反應發生率，提高患者免疫功能[53-54]。綜上所述，羥考酮可以維持或提高機體免疫功能，圍手術期應用羥考酮不僅可以達到鎮痛預期，同時對機體免疫功能也有積極影響。

4 小 結

羥考酮是一種主要通過激動μ、κ阿片受體產生鎮痛作用的強效阿片類藥物，對各種急慢性、中重度疼痛均有較好的鎮痛效果，其獨特的κ受體作用可更有效地抑制內臟痛。同時，羥考酮產生的阿片類相關不良反應較輕，因此易被患者接受且方便醫護人員管理，使患者有較好的舒適化醫療體驗。圍手術期應用羥考酮可有效優化機體免疫功能，對機體產生積極作用。免疫細胞、免疫因子及炎癥反應等是間接提示羥考酮對機體免疫功能產生影響的觀察指標，而羥考酮發揮作用的具體機制和相關免疫通路將成為未來研究的新方向。另外，羥考酮硬膜外給藥途徑的有效性、安全性及相關不良反應的發生率目前尚無充分臨床證據支持，仍需未來大量臨床研究進一步驗證。