慢性冠狀動脈綜合征二級預防的抗血小板及抗凝治療研究進展

曾谷雨 袁晉青

(中國醫學科學院 北京協和醫學院 國家心血管病中心 阜外醫院，北京100037)

2019年歐洲心臟病學會(ESC)發布了《2019 ESC慢性冠狀動脈綜合征診斷和管理指南》。該指南將冠心病分為急性冠狀動脈綜合征(acute coronary syndromes，ACS)和慢性冠狀動脈綜合征(chronic coronary syndrome，CCS)。CCS代替了以往穩定性冠心病(stable coronary artery disease，SCAD)的概念，強調了冠心病的動態變化[1]。

阿司匹林是CCS患者抗血小板治療的基石，主要通過抑制環氧化酶途徑發揮抗血小板作用。低劑量阿司匹林已被證明可以降低高風險患者主要不良心血管事件的發生率，然而在有效的二級預防措施干預后，每年仍有5%～10%的患者不良心血管事件復發，這提示現有的二級預防措施仍存在局限性[2]。因此，近年來尋找新的二級預防措施成為熱點。隨著新型P2Y12受體拮抗劑和新型口服抗凝藥(novel oral anticoagulant，NOAC)的出現，近期與之相關的臨床試驗為CCS患者的二級預防提供了新的循證醫學證據。現對CCS二級預防抗血小板和抗凝治療的進展進行闡述。

1 傳統口服抗凝藥和NOAC的使用

口服抗凝藥在心房顫動患者中使用廣泛，也可用于冠心病患者的二級預防。維生素K拮抗劑(vitamin K antagonist，VKA)是目前使用最廣泛的抗凝藥物，主要通過影響維生素K依賴的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ間接發揮抗凝作用，其中最具代表性的藥物為華法林。既往研究顯示，中等強度和高強度的華法林與阿司匹林合用可減少SCAD患者主要終點事件的發生，但顯著增加患者的出血風險，且并不降低病死率[3-4]。 同時華法林用藥時需嚴密監測凝血功能，對于需長期服藥的患者極為不便。除伴心房顫動的CCS患者外，目前的指南并不推薦華法林作為CCS患者的二級預防藥物[1]。

不同于VKA，NOAC作用于單一靶點，可直接發揮抗凝作用，具有起效快、半衰期短、相互作用少等優點，且服用時無需特殊監測。NOAC包括達比加群、利伐沙班、阿哌沙班和伊度沙班。達比加群通過直接抑制凝血酶發揮抗凝作用，而利伐沙班、阿哌沙班和伊度沙班則通過抑制Xa因子發揮抗凝作用。ATLAS ACS 2-TIMI 51研究探究了利伐沙班在ACS患者中的作用。與安慰劑組相比，低劑量利伐沙班可有效降低ACS患者發生不良心血管事件的風險和病死率，同時致命性大出血事件不增加[5]。

COMPASS研究進一步探究了利伐沙班對穩定性動脈粥樣硬化性心血管病患者的作用[6]。該研究共納入27 395例SCAD及外周動脈疾病(peripheral arterial disease，PAD)患者，隨機分為三組，分別給予阿司匹林100 mg/d加用利伐沙班2.5 mg(2次/d)、利伐沙班 5 mg(2次/d)和阿司匹林100 mg/d，平均隨訪23個月。研究結果顯示，與對照組相比，阿司匹林和利伐沙班聯合治療組中，以心源性死亡、心肌梗死和腦卒中為主要臨床終點事件的發生率降低(4.1% vs 5.4%，P<0.001)，雖然阿司匹林和利伐沙班聯合治療組大出血率增加(3.1% vs 1.9%，P<0.001)，但致命性出血率并不增加(0.2% vs 0.1%，P=0.32)，且患者臨床凈獲益增加；而利伐沙班單藥治療組中，主要臨床終點事件發生率并不低于阿司匹林組(4.9% vs 5.4%，P=0.12)，大出血率增加(2.8% vs 1.9%，P<0.001)，臨床凈獲益無顯著差異。基于上述研究，ESC指南建議對于具有高缺血風險但不易發生出血事件的CCS患者，可考慮選擇利伐沙班加阿司匹林雙聯療法進行二級預防(Ⅱa，A)，在指南中NOAC也得到了相較VKA更高優先級的推薦[1]。

2 新型P2Y12受體拮抗劑的使用

P2Y12受體拮抗劑通過抑制P2Y12受體，進而抑制血小板活化和血栓形成。其代表藥物包括氯吡格雷、普拉格雷和替格瑞洛等。為了探究P2Y12受體拮抗劑在CCS患者二級預防中的作用，研究者們也陸續開展了一些大型臨床試驗，相關臨床試驗內容詳見表1。

氯吡格雷與P2Y12受體不可逆地結合進而發揮抗血小板作用，但由于CYP2C19基因多態性，其抗血小板作用具有不確定性。CAPRIE研究比較了氯吡格雷和阿司匹林單藥治療在心血管病患者中的作用，在既往心肌梗死亞組中，兩種藥物單藥治療并無顯著的療效差異(5.03% vs 4.84%，P=0.66)[7]。隨后進行的CHARISMA研究表明氯吡格雷加小劑量阿司匹林雙聯抗血小板治療對動脈粥樣硬化性疾病患者的療效差異并無統計學意義(6.8% vs 7.3%，P=0.22)，但對患者進行危險分層后，雙聯療法可降低出現癥狀的患者(如缺血性腦卒中及心肌梗死患者)的主要終點事件的發生率(6.9% vs 7.9%，P=0.046)。該研究提示雙聯療法對高缺血風險患者的益處[8]。一項對CHARISMA研究的事后亞組分析，將CHARISMA研究中有心肌梗死、缺血性卒中和有癥狀性PAD病史的患者重新組成類CAPRIE隊列[9]。其亞組分析顯示，雙聯療法降低了既往心肌梗死亞組的主要終點事件發生率(6.6% vs 8.3%，P=0.031)，與CAPRIE研究中既往心肌梗死亞組相對比，或許說明雙聯療法較單藥治療對既往心肌梗死患者療效更佳。

與氯吡格雷不同，替格瑞洛是可逆的P2Y12受體拮抗劑，不需要經肝臟轉變為活性代謝產物而發揮作用，故替格瑞洛相較氯吡格雷的抗血小板作用可預測性更高。與氯吡格雷相比，替格瑞洛和阿司匹林的雙聯療法對ACS患者療效更好，且不增加大出血事件的總發生率，同時還降低了全因死亡率[10]。

對于CCS患者，目前尚無將替格瑞洛與氯吡格雷直接對比的相關臨床試驗。

PEGASUS-TIMI 54研究探索了在既往1～3年內發生過心肌梗死且伴高危因素的高風險CCS患者中(高危因素包括：年齡>65歲，需要藥物干預的糖尿病，兩次心肌梗死，冠狀動脈多支病變或慢性腎功能不全)，阿司匹林和替格瑞洛雙聯抗血小板治療相對于阿司匹林單藥治療的有效性和安全性[11]。3年隨訪結果顯示，小劑量阿司匹林加替格瑞洛的雙聯療法可降低患者的缺血事件發生率，但也顯著增加出血率(具體數據見表1)。替格瑞洛90 mg/d、60 mg/d兩種劑量療效相似，但60 mg劑量組呼吸困難和出血的發生率較90 mg劑量組低，因此藥物安全性和服藥依從性更好。亞組分析結果表明，既往心肌梗死且伴有糖尿病、冠狀動脈多支病變或PAD的患者中，替格瑞洛對缺血事件復發風險的降低程度更為顯著[12-14]。故阿司匹林加入小劑量替格瑞洛的雙聯療法對高風險CCS患者是最有益的。

THEMIS研究試圖進一步縮小受益人群的范圍，討論了小劑量阿司匹林加用替格瑞洛的雙聯療法在較低風險人群中的療效[15]。該研究納入研究對象為CCS伴糖尿病，但無心肌梗死/腦卒中病史的患者，平均隨訪時間為39.9個月。隨訪結果表明，加用替格瑞洛可以降低以心源性死亡、心肌梗死和腦卒中為主要終點事件的發生率(7.7% vs 8.5%，P=0.04)，雖然增加了心肌梗死溶栓試驗大出血率(2.2% vs 1.0%，P<0.001)，如顱內出血(0.7% vs 0.5%，P=0.005)的發生率，但并不增加致命性出血率(0.2% vs 0.1%，P=0.11)。且阿司匹林加用替格瑞洛組中，顱內出血率的增加主要來源于創傷性顱內出血的增加，而非自發性或程序性顱內出血的增加。綜合來看，兩組的探索性不可逆損害的聯合結果(包括全因死亡、心肌梗死、腦卒中、致命性出血或顱內出血)并無顯著差異(10.1% vs 10.8%，HR=0.93，95%CI0.86～1.02)。因此，對于有糖尿病但無心肌梗死或腦卒中的較低風險CCS患者來說，阿司匹林加替格瑞洛的雙聯療法獲益并不顯著。

鑒于上述研究結果，ESC指南建議，對高缺血風險但出血風險不高的患者，也可采用阿司匹林加用氯吡格雷或替格瑞洛的雙聯療法進行二級預防(Ⅱa，A)[1]。

3 總結

盡管阿司匹林單藥治療被廣泛應用于CCS患者的二級預防中，但對于一些高危CCS患者來說，應用阿司匹林加NOAC或P2Y12受體拮抗劑的雙聯療法可能會有更大的受益。對CCS患者的進一步分層管理很有必要，特別是對于一些具有高危因素的患者，對CCS患者的二級預防管理應做到更精細和更個體化。這也需要后續更多的臨床試驗來對臨床醫生的決策進行指導。