頭頸部腫瘤患者發生吞咽障礙危險因素的研究進展

魏肖, 陳晶晶, 李秋艷, 陳穎

頭頸部腫瘤(head and neck cancer, HNC)是指發生在顱底到鎖骨上、頸椎前這一解剖范圍內的腫瘤，包括頸部腫瘤、耳鼻咽喉腫瘤以及口腔頜面部腫瘤三大部分[1]。HNC是全球最常見的腫瘤之一，每年新增確診病例約88萬例，死亡人數超過45萬人[2]。手術、放療、化療已成為HNC患者的首選治療方法[3]。研究發現部分HNC患者在治療和隨訪期間出現了口腔功能障礙，主要包括口腔黏膜炎、吞咽障礙、口干、味覺變化和語言功能障礙[4]，其中吞咽障礙是頭頸部腫瘤最常見的并發癥之一。據不完全統計，多達50%～75%的HNC患者有不同程度的吞咽障礙[5-7]。HNC患者在手術及放化療后，口咽部生理結構和功能發生改變，常并發吞咽障礙，進一步導致患者出現脫水、營養失衡及發生吸入性肺炎等情況，嚴重的影響患者的生活質量，甚至可能直接導致死亡。本篇綜述總結已發表的與HNC患者吞咽障礙發生相關的危險因素，為早期識別、早期干預高危患者提供幫助和指導。

1 吞咽障礙的定義

吞咽障礙是由于下頜、雙唇、舌、軟腭、咽喉、食道括約肌或食道解剖結構或功能受損所致的進食障礙[8]。HNC患者發生吞咽障礙的原因包括手術治療后解剖結構的改變、舌下神經及迷走神經的損傷，放化療后顱神經的麻痹等。顱神經的損傷及麻痹可導致舌肌、軟腭、咽縮肌等吞咽結構運動障礙、咽腔感覺減弱或消失以及食管上括約肌失弛緩。這些因素共同導致了吞咽障礙的出現，嚴重影響患者生活質量[9]。

2 影響吞咽障礙發生的因素

HNC主要包括舌癌、鼻咽癌、頰癌、牙齦癌、口底癌、硬腭癌等。由于它們的異質性，因此很難評估整個HNC患者群體中吞咽障礙的危險因素。參考近年來國內外文獻，導致吞咽障礙發生的因素主要包括以下幾點：年齡、性別、吸煙史、飲酒史、腫瘤位置及分期、手術史、放化療史等。我們可以將這些因素分為三大類：與患者相關、與腫瘤相關和與治療相關[10-11]。

2.1 與患者相關

2.1.1 年齡 隨著人體衰老，吞咽功能也會逐漸衰退。Aylward等[12]對1901名HNC患者進行研究，發現年齡>65歲的患者出現吞咽障礙的的風險增加。因此作者認為高齡與吞咽障礙的發生顯著相關。Chen等[4]在對2216例HNC患者的Meta分析中也發現，年齡是口腔功能障礙的危險因素之一。推測可能的原因是高齡患者吞咽中樞靈敏性較青年人差，且在吞咽過程中對呼吸道的自我保護(如咳嗽反射)減弱[13]。但Deschuymer[14]、Yamauchi等[15]研究發現年齡和吞咽障礙沒有明顯相關性。因此年齡是否是發生吞咽障礙的危險因素仍有待進一步研究。

2.1.2 性別 相關研究顯示性別對吞咽功能沒有顯著影響[15-16]。但Son等[17]對133名(男:女≈2:1)接受吞咽造影檢查(videofluoroscopy swallowing study, VFSS)的舌癌患者進行了研究，結果表明男性患者誤吸發生率是女性患者的4.43倍，因此他們認為男性是舌癌患者發生吞咽障礙的危險因素。這可能是因為女性在治療時更加積極，并能嚴格執行醫囑。但性別與吞咽障礙的關聯仍需更大樣本量的研究證明。

2.1.3 吸煙史 在Wang等[18]的研究中，作者發現一半的鼻咽癌患者(49/96)有吸煙史，并且吸煙與吞咽障礙導致的吸入性肺炎顯著相關。這與Huang等[19]的研究結果一致，他們認為煙草在燃燒過程中會產生有害化合物，其中尼古丁會抑制成纖維細胞增殖，增加血小板粘附和微凝塊的形成，并減少微循環灌注，從而影響組織愈合。吸煙對口咽部粘膜感覺功能的損害主要通過以下兩種方式引起[20-21]：①通過煙草對粘膜的直接機械刺激和熱刺激；②組織代謝和化學細胞刺激的繼發性變化。有學者提出吸煙對免疫功能和微循環的影響與吸煙時間和吸煙者年齡有關[22]。因此戒煙教育需要在腫瘤診斷的初始階段進行，貫穿整個治療和生存階段。

2.1.4 飲酒史 Frowen等[23]通過對81例HNC患者進行VFSS檢查，結果顯示在兩種進食濃度(流質、半流質)下，過度飲酒者的吞咽活動受限明顯比不飲酒者嚴重。且在治療后3個月，82%有飲酒史的患者存在中到重度的吞咽活動受限。而71%無飲酒史的患者僅有輕微的吞咽受限。有趣的是，在他們的隊列中，曾經大量飲酒的患者較目前大量飲酒的患者吞咽功能更差。這一發現的原因尚不清楚，但可能與醫學合并癥或心理社會問題有關，有待進一步研究。

2.1.5 患者居住環境 Frowen等[23]的研究還發現居住在農村地區的患者吞咽障礙程度明顯比居住在都市的患者嚴重，他們指出即使在控制了腫瘤部位、疾病分期等因素后，居住地對患者的吞咽功能仍有顯著影響。這是在研究頭頸部腫瘤治療后的吞咽情況時第一次發現農村與城市的差異，并指出農村患者醫療資源匱乏，如營養師和言語治療師提供的治療較為缺乏，這可能是導致他們吞咽功能更差的一個因素。但這一結果需要進一步調查。

2.1.6 體重減輕 在治療過程中，5%～71%的HNC患者出現體重減輕，平均為治療前體重的6%～12%[24]。如果在治療過程中未及時根據體重變化更改放療計劃，可能導致靶區外的正常組織受到嚴重放射性損害[25]。Langendijk等[26]發表的基于529名HNC患者的多因素分析顯示，體重減輕是HNC患者發生吞咽障礙的獨立危險因素。并且在他們建立的吞咽功能障礙的預后模型(即總吞咽困難風險評分)中，體重減輕(1%～10%，5分；>10%，7分)為危險評分之一。Aylward等[12]研究也發現身體質量指數(body mass index, BMI)低于18 kg/m2的患者在治療后發生吞咽障礙風險增加。

有研究顯示在治療前接受營養支持的患者體重減輕和≥3級口腔粘膜炎的發生明顯較少[27]，因此適當的營養支持可有效避免嚴重的體重減輕。有學者建議對于體重下降>5%的患者，應及時進行腸內營養治療，甚至在治療前常規行腸內營養支持[28]。故合理的營養支持治療可用于HNC患者，以減少吞咽障礙的發生。

2.2 與腫瘤相關

2.2.1 腫瘤分期 腫瘤的分期常以TNM表示，其中T分期代表腫瘤原發灶的大小，N分期代表區域淋巴結受累情況。一些學者認為T分期不會影響HNC患者放療后的吞咽功能[14，29]。然而，這些研究都是回顧性的，沒有可用的預處理數據且樣本偏倚的風險很高。已有文獻報道隨著T分期的增加，出現了與吞咽功能相關的嚴重晚期毒性等不良結局[30]。另外，Aylward等[31]通過對1901名HNC患者進行了超過3年的隨訪，發現T分期越高，發生吸入性肺炎的風險越高，表明T分期是吞咽障礙的重要危險因素。

另外腫瘤的N分期越高，意味著淋巴結轉移范圍越廣，通常會導致放療范圍的擴大[14]。Son等[17]研究發現N1和N2組舌癌患者的誤吸發生率是N0組的2.44倍，因此認為淋巴結轉移影響舌癌患者的吞咽功能。另外，T、N分期越高，意味著疾病越晚期，而晚期患者經常接受手術、放療和化療三聯療法，從而增加了吞咽障礙的發生率[32]。因此積極宣傳頭頸部腫瘤的早期篩查，盡早發現病人，盡早規范治療，以降低晚期患者比例，從而降低吞咽障礙的發生率。

2.2.2 腫瘤位置 Jung等[33]發現腫瘤位置不是HNC患者吞咽障礙的危險因素。而Caudell等[29]對122名HNC患者的研究發現原發部位在喉、下咽、舌根或咽壁的患者比在其他部位的患者發生吞咽障礙的風險明顯增加。在一項納入3999名HNC患者的Meta分析中也發現下咽癌是吞咽障礙的高危因素[34]，這是因為放療后下咽部粘膜容易發生粘連而造成繼發性狹窄，從而導致吞咽障礙[35]。說明腫瘤位置與吞咽障礙的發生有一定的相關性。雖然研究證實腫瘤部位與吞咽障礙有關，但我們仍不能確定哪個部位與吞咽障礙的相關性最大，這一問題有待進一步探究。

2.3 與治療相關

2.3.1 手術史

2.3.1.1 病灶切除術 對于HNC患者，手術切除原發腫瘤的同時，常引起口咽解剖結構改變、組織神經損傷，從而導致吞咽、言語等功能的損害，嚴重影響患者生活質量[36]。其中舌根保留程度對吞咽功能的影響尤其重要，McConnel等[37]發現隨著切除的舌根體積增加，吞咽效率明顯降低。Nicoletti等[38]對196名口腔癌患者的構音、咀嚼和吞咽進行自我評分，發現手術范圍的大小與吞咽功能之間存在顯著的相關性。在他們的研究中，舌根和磨牙后三角的切除對吞咽的影響最大。主要是由于大范圍切除舌根，將限制口腔對飲食的攝入和對食團的控制，同時降低了對食團的輸送能力[39]。而當舌根切除超過50%時，通常需要較大的皮瓣來重建，這又導致了一個沒有活動能力的區域的形成，同時也損壞了食團輸送及清除所需的正常壓力，臨床表現出來的就是吞咽障礙[40]。在重建方法中，原位縫合術后的吞咽功能好于應用顯微血管吻合游離皮瓣，后者又好于帶蒂肌皮瓣移植[41]。

2.3.1.2 頸部淋巴結清掃術 多項研究表明頸部淋巴結清掃會加重頸部組織纖維化、上呼吸道水腫和神經損傷，引起結構和感覺改變，從而導致吞咽障礙[42-43]。Deschuymer等[14]通過對63例HNC患者進行吞咽評估，發現頸部淋巴結清掃與吞咽障礙之間存在顯著聯系。他們主張放棄頸部淋巴結清掃，否定了其作為初次放療后的挽救治療方法。Lango等[44]認為通過選擇性地對高危組淋巴結進行清掃，縮小頸部清掃范圍，減少對咽喉部的束縛，能減輕對吞咽功能的影響。雖然頸部淋巴結清掃會增加HNC患者吞咽障礙的風險，但對部分患者生存獲益仍有明顯作用。因此，HNC患者頸部淋巴結清掃的適應癥及清掃范圍需嚴格把控。

2.3.1.3 預防性經皮胃造瘺術 預防性經皮胃造瘺術(percutaneous endoscopic gastrostomy, PEG)是否會導致HNC患者長期吞咽障礙，相關的研究結果尚不明確。Aylward等[31]通過研究發現PEG管的使用與吞咽障礙的發生顯著相關。患者放置PEG管進行營養支持，而過度依賴PEG管會造成吞咽活動明顯減少，導致咽部和舌根部肌肉廢用性萎縮和咽部纖維化增加，并進一步加重瘢痕和狹窄的形成[45]，加速吞咽障礙的發生。因此部分學者主張限制PEG管的使用，但是這也增加了患者營養不良的風險[46]。

而另一些研究駁斥了這一發現，他們認為使用PEG管不會增加吞咽障礙的風險[47]。Axelsson等[46]通過對134名HNC患者進行了長達10年的隨訪，結果發現PEG管組與普通臨床營養支持組的2組患者在治療后12個月、24個月和8年后的吞咽功能差異無統計學意義。因此作者認為在晚期HNC患者中，使用PEG管不會增加長期吞咽障礙的風險。

2.3.2 放化療史 同步放化療是非手術治療的晚期HNC患者的標準治療方案。Aylward等[31]通過研究發現放化療增加了吞咽障礙和吸入性肺炎的風險。而放療對吞咽功能的影響是多方面的，放療可造成組織纖維化、唾液分泌減少以及局部組織腫脹，從而導致吞咽障礙[48]。放療也被認為通過繼發于缺氧的氧化應激造成軟組織損害，并且在照射完成后很長一段時間內將持續損傷組織和增加纖維化[49]。因此，放療會破壞正常吞咽所需的組織結構和復雜感覺反饋的協調活動。而化療對吞咽功能的影響主要表現為不同程度的口腔粘膜炎。化療相關性粘膜炎表現為咀嚼和吞咽時對刺激性食物敏感、口腔出血、咽痛、胃灼熱等[50]。化療藥物中抗代謝類是與粘膜炎最相關的藥物，紫杉醇與過敏和外周神經毒性有關，鉑類藥物則與血液毒性和味覺障礙有關[51-52]，這些都是化療導致吞咽障礙的原因。Caudell等[29]也通過多因素分析，發現化療是長期吞咽障礙的危險因素之一。

放射劑量對HNC患者吞咽障礙的影響也是近年的研究熱點，已有研究表明咽縮肌、聲門、聲門上解剖區域的照射是產生吞咽障礙的重要危險因素[38，53]。Ozkaya Akagunduz等[53]通過對55名治療后的HNC患者進行評估，發現吞咽相關結構(中、下咽縮肌、舌根、聲門、聲門上、頸段食管)劑量-體積參數與VFSS評分之間呈顯著負相關。根據他們的結果，對吞咽障礙有顯著預測意義的劑量閾值是：中、下咽縮肌的平均劑量Dmean>57Gy，舌根Dmean>50Gy，聲門和聲門上Dmean>55Gy，頸段食管Dmean>45Gy。中咽縮肌接受55Gy的體積V55>70%，下咽縮肌V55>50%，舌根V55>65%，聲門和聲門上V55>50%，頸段食管V55>40%是吞咽障礙的顯著預測因素。Duprez等[54]提出，應避免任何過量的放射劑量，并對吞咽結構保持盡可能低的劑量，特別是應將咽縮肌的平均劑量保持在合理可實現的最低水平。因此，專家建議采用調強放療或質子放療來降低吞咽結構的輻射量[55]。但用于咽縮肌等吞咽結構的最適劑量仍然是亟待解決的問題，應進一步調查研究。

另外，雙側頸部放療已被確定為吞咽障礙的危險因素[27]。Frowen等[23]通過研究表示接受雙側頸部放療的患者與接受單側頸部放療的患者相比，吞咽情況明顯更差。可能是因為雙側頸部放療更易損傷頸部脂肪、筋膜和神經，導致頸部活動受限，咽部擴張及感覺異常[18]。但是，如果中線結構或雙側淋巴結受累，則雙側放射治療是不可避免的。而適形調強放療，既可以提供雙側頸部的全部輻射劑量，又能通過產生凹形劑量分布和避免吞咽危險器官來降低輻射后吞咽障礙的發生，以改善患者的吞咽結果[56]。

3 討論

多學科診療模式(multi-disciplinary team, MDT)的出現實現了各科室資源和優勢的最大化整合，提高了診治質量。HNC多學科診療模式的新標準應該包括常規治療前、中、后的吞咽功能評估和干預[27]。在保證腫瘤根治性效果的同時，盡量考慮到其對患者吞咽功能和生活質量的影響。放療科醫生應精準勾畫靶區，盡可能使用適形調強放療，減少吞咽危險器官的放射劑量。外科醫生應嚴格按照指南，把握手術指征，避免不必要的手術和過大的手術范圍。言語治療師則應在治療的整個過程中進行吞咽功能的評估和干預。目前主要通過服用百里香蜜、吞咽康復、顳頜關節練習、語音康復訓練、口腔護理、姿勢代償以及心理社會干預等方式改善吞咽障礙[57-59]。同時應加強患者、家屬以及醫護人員對吞咽障礙的認識，做到早期預防、早期干預，盡量減少吞咽障礙的發生，以提高患者生活質量，更好地實現生物—心理—社會的醫學模式。

因此，結合以上相關因素分析，筆者認為體重減輕、腫瘤位置、病灶切除術、頸部淋巴結清掃術、放化療史是HNC患者發生吞咽障礙的主要危險因素。吸煙史、飲酒史及居住地這些因素已證明與HNC患者吞咽障礙的發生存在一定的相關性，但其相關程度還有待進一步研究。而年齡、性別、腫瘤分期及PEG管的使用與HNC患者吞咽障礙發生的相關性仍不明確，還需要進行更大樣本量的前瞻性研究。除此之外，人乳頭瘤病毒(human papilloma virus, HPV)狀態、基線吞咽障礙、并發疾病、心理健康狀態等因素與HNC患者吞咽障礙發生的相關性因鮮有文獻報道，本文未作詳述，但這將是今后的研究方向。