旋律語調療法治療卒中后失語癥的機制研究進展

慕雅婷，王寶蘭

失語癥是因腦部器質性病變(如腦卒中、腦外傷、腦腫瘤)而導致的獲得性語言障礙，表現為理解和形成語言符號能力受損、對語言成分解碼和編碼能力受損，具體表現在聽理解、口語表達、閱讀、書寫和復述方面的障礙[1]。失語癥的治療，根據康復目標不同大致分為以下兩類：第一類是以改善語言功能為目標，如阻斷去除法、Schuell刺激法[2]和脫抑制法等；第二類是以改善日常生活交流能力為目標，如功能性交際治療、小組治療以及交流板的使用。在此基礎上還可配合使用藥物[3-4]和神經調控技術[3, 5-7]改善語言功能。語言康復是一個長期持續的過程，截至目前，尚沒有一種治療措施能使失語患者的語言功能完全恢復至發病前狀態，當患者在經歷了長期語言康復治療后其語言恢復開始進入平臺期，Albert等[8]發現旋律語調療法(Melodic intonation therapy，MIT)仍能進一步促進患者語言功能的恢復。Tabei等[9]報道了一例慢性嚴重非流利性失語患者對幾年的傳統治療無明顯應答，而在9d的高強度旋律語調療法治療后表現出明顯的癥狀改善，表現為語言產生及聽理解的改善，并且縮短了圖像命名的反應時間。類似的結果同樣被Zipse等[10]所報道。本文將對MIT在卒中后失語癥治療中機制的研究進展進行綜述。

1 MIT概述

MIT最早在1973年由Albert[8]提出，他報道了3例嚴重失語癥患者(聽理解能力尚可，但語言表達很差)在經歷2～3個月傳統言語治療無效后，開始使用MIT，短期內便表現出口語表達的增加。從大腦的功能分區上來說，大多數人的左半球為語言優勢半球，而右半球在音樂、空間結構方面占優勢。MIT就是運用語言中的音樂成分(旋律和語調)，通過患者未受損的歌唱能力促進言語輸出的一種結構化治療模式[11]，通常分為3個階段：第一階段：由言語治療師和患者共同吟唱短語或詞句，同時配合左手敲擊；第二階段：逐漸去除吟唱中旋律和語調的部分，僅剩下左手敲擊，同時言語治療師減少幫助；第三階段：由患者單獨發出語調正常的短語或詞句[12]。使用MIT治療時，往往需要患者保持一定的歌唱能力，因此嚴重的雙側半球卒中的患者并不適合使用MIT。大量文獻報道，聽理解能力尚可，而語言表達受損(尤其是Broca失語)患者可能是MIT的最大受益者[13]。

MIT介入最早的時間是發病后1周[14]，最長的時間可達發病后3年[15]。Meulen等[12]對亞急性期(卒中后的2～3個月)嚴重非流利性失語患者的隨機對照研究結果證實，MIT在亞急性期嚴重非流利性失語患者中是有效的，該效應涉及到已訓練和未訓練項目的復述及口語交流能力。隨后該研究團隊用同樣的方法對處于慢性期(卒中后1年)的嚴重非流利性失語患者進行了隨機對照試驗，結果表明，MIT在改善患者已訓練項目的復述能力是有效的，但這種效果并不持久[16]。對比先后的兩個實驗，亞急性期運用MIT介入治療非流利性失語癥患者效果更好，但因為關于急性期MIT介入治療的研究較少，是否更早期的介入會產生更好的治療效果以及更早期的介入在實際臨床工作中的可行性、對患者整體功能恢復的成本效益分析則需要進一步研究。

2 MIT的機制研究

最初，Albert等[8]認為慢性失語患者的功能改善用自發恢復和右半球新生語言區域來解釋并不合適，因為在MIT開始治療后不久患者的語法結構和詞匯就已得到改善。他提出一種假設，MIT也許是通過促進非優勢半球對語言的運用來改善口語表達，而這種功能在正常情況下被優勢半球所抑制。此后隨著神經影像學技術的發展，MIT治療失語癥的可能機制大致分為以下四類。

2.1 語言功能神經重塑 正如Albert所提出的假設，Schlaug等[18]發現一個患者在經歷75次MIT治療后其右側弓狀束明顯增粗[17]，而弓狀束與其周圍的白質束是語言復述能力的主要解剖特征，故推測患者復述能力的改善可能與MIT所帶來的大腦結構改變有關。Zipse等[10]對于運用傳統的言語語言治療進入瓶頸期的成年女性(腦梗后15個月，每周5次治療，超過1年)給予MIT后，在言語與語言任務中均表現了明顯的改善，改善的內容包括已訓練項目和未訓練項目。這些行為改善伴隨著右側額葉功能性MRI改變以及右半球白質通路的增加。而她健康的孿生妹妹在同一時期內接受的兩次掃描中并沒有發現相同的改變。有研究提出MIT中的音樂成分促進了右半球對語言的處理，同時也表明了音樂加工的右半球偏側化的現象。支持這一觀點的是Smith等[19]報道過1例因左側感覺運動區膠質瘤術后復發而行左半球完全切除的患者，術后語言功能雖大部分喪失，但在術后10周左右能夠完成少數長句的復述、在6個月后對簡單提問回答正確、7個月時可唱出很多老歌，且發音錯誤較少。Naeser等[20]也發現右側大腦半球完整的患者在接受MIT治療后的結果要好于雙側病灶的患者。大腦是一個高度動態的組織結構，隨著環境強加給它的活動和要求而改變和適應。而音樂活動已被證實是這種大腦適應或大腦可塑性的強大刺激[21]。此外，Vines等[22]發現MIT與右側額下區陽極經顱直流電刺激聯合使用，導致了比MIT或經顱直流電刺激單獨作用更大的語言改善，他們推測可能是因為陽極經顱直流電刺激通過上調右側額下回的興奮性增加了MIT所參與的腦區突觸重塑，間接證實了語言功能神經重塑的理論。

以上研究讓我們不能否認右半球參與了MIT介導的語言恢復，但必須注意的是Schlaug[18]和Zipse[10]所提到的病例均為左側大腦中動脈病變引起的大面積腦梗死，Smith等[19]報道的病例也進行了左半球的完全切除，這意味著左側半球中大量神經細胞的死亡以及纖維束的中斷。然而對于左側半球仍保留大量存活神經細胞的部分腦損傷患者來說，MIT治療有效的機制是否還依賴右半球的神經重塑則需要進一步研究。

2.2 鏡像神經元的激活和多模式整合 MIT是一種多模態治療方式，為患者提供了聽覺和視覺的輸入。有研究[23]表明在協助患者吟唱的同時，指導患者左手有節奏的敲擊，可以增強患者言語恢復能力，這可能是激發了患者右側大腦中控制手以及口面動作的鏡像感覺運動網絡所致。鏡像神經元是一類特殊的視覺運動神經元，最初在猴子運動前皮層的F5區發現，當猴子觀察到另一個人(或猴子)做類似動作時，該區會產生其自身做該動作時類似的放電。由于這類神經元把觀察到的動作“映射”到自己執行該動作的腦區中，像鏡子一樣反映了他人的腦活動，因此被稱為“鏡像神經元”。這種表現出多模態響應特性的神經元，可受到某些動作的刺激而被激活，不論這些動作是被執行的還是被感知的(包括視覺和聽覺)。研究表明[24]，具有鏡像特性的神經元廣泛存在于整個大腦當中，該系統由特定的神經區域組成，包括運動前皮層、額下回和大腦中下區[25]，正因為鏡像神經元與大腦語言網絡存在一定程度的交叉重疊，在激活鏡像神經元的同時，大腦中的語言網絡也處在激活狀態。盡管對人類鏡像神經元系統的功能(甚至存在)仍有爭議，但似乎有強有力的證據表明[26]，額下區和頂下區在觀察活動中(有視覺或聽覺輸入時)和執行已知行動時都被激活。這些發現在臨床康復中得到了積極的應用，Ertelt等[27]發現，與單純的上肢訓練相比，有視頻反饋的上肢訓練組的上肢活動具有更明顯的改善。陳文莉等[28]發現觀察運動圖片或手部動作較靜態圖片觀察訓練更能改善該例經皮質運動性失語癥患者的語言功能。這一結果歸因于鏡像神經元系統的激活。

近年來基于鏡像神經元理論的康復治療越來越多[29-30]，而在治療過程中鏡像神經元是否真的被激活是這一理論成立的關鍵問題。有研究表明中國人與講英語的高加索人的皮層是有差異的，這些差異涉及到左額葉和額中回、左顳葉和左顳中下回最前部以及雙側頂葉[31, 32]，對此后續研究可先就漢語人群左手敲擊過程中是否激活鏡像神經元系統以及此時語言網絡是否有激活展開驗證。

2.3 音樂與語言共同特征的利用 音樂和語言之間的差異是不可否認的，但也有一些特征為二者所共有，比如旋律、節奏和重音等。林正坤等[33]報道，與正常發音相比，旋律吟唱模式的發音速率更慢，從而減少了對左側大腦半球的依賴，而音節延長可幫助患者更好地辨析字詞中的每一個音節，從而提高患者語言產生的清晰度，促進患者語言表達的流暢性。Stahl等[34]發現與旋律相比，節奏在促進語言恢復方面可能貢獻更多，且基底節區有病變患者可能從中獲益更多。

2.4 動機、情緒與認知機制 音樂可以喚起人強烈的情感體驗，這些情感通常伴隨著生理反應，如心率、呼吸、皮溫以及激素分泌的變化[35]。有研究報道卒中后情感淡漠的發病率最高達71.1%，平均為36.3%[36]，其核心特點為動機的缺乏或喪失，嚴重影響康復治療的效果。MIT可以潛在地利用音樂體驗的情感作用，提高患者的參與動機。音樂所帶來的積極的情感對許多認知任務也有重要的影響，包括情景記憶、工作記憶和創造性問題解決。Tabei等[9]報道了1例對幾年的傳統治療無明顯應答而對MIT治療效果較好的慢性嚴重非流利性失語患者，與MIT治療前相比，患者在正確命名試驗中，右半球的激活相對較少，而在錯誤命名試驗中，右半球激活增加。有研究表明聰明的人在處理較低難度的認知任務時大腦激活相對較少[27]，而在處理困難任務時大腦則表現為更多的激活，這與招募額外資源相對應。據此他們推測MIT可能通過提高神經處理效率減輕認知負荷來改善語言功能。

目前關于MIT機制研究的報道大多來自于拼音文字的國家，而漢語屬于表義文字，有研究表明在完成言語產生任務時可能存在跨語言的腦區活動差異[37]，如在完成漢語語義任務中可發現額葉中部(Brodmann第9區，BA9)的激活[38-39]，左側額中皮層是負責語詞的工作記憶以及協調認知資源分配的部分，而這個區域的激活在以往拼音文字的研究中幾乎未見報告。綜上，我們在探索MIT治療有效機制時有必要對漢語人群進行更多的神經影像學及電生理研究，通過對比漢語與拼音文字語言MIT治療后失語患者神經影像學及電生理的結果，進一步明確MIT治療的真實機制。

3 總結與展望

MIT已翻譯成多種版本用于失語癥的治療，包括漢語、日語、阿拉伯語、西班牙語、意大利語等，Zumbansen研究團隊[40]發現在對MIT有效性進行系統評價的時候，很多治療方案并不符合MIT的目標和理論，這樣在進行MIT治療有效性的研究時由于治療方案中潛在的不一致性可能會影響結果。Haro-Martinez研究團隊[15]組織的一項預實驗中發現為證明MIT在隨機對照試驗中的有效性，所需的樣本量是每組至少27人，而現有的研究中，一方面，關于MIT的隨機對照試驗較少，截至2020年10月25日，在Cochrane登記的隨機對照試驗僅有25項，另一方面，隨機對照試驗所涉及到的樣本量也不達標，可能會影響結果的外推。由于中西方語系、語族的不同，后續的研究可就MIT在不同語言文字背景的人群中的作用機制進行探討，在機制探討的方式上除了進行纖維束重建等結構上的研究，還可設計更多符合MIT治療原則的語言任務的功能磁共振研究。通過對MIT治療卒中后失語作用機制的研究，有助于對失語癥患者選擇更為合適和有效的治療方式，為失語癥患者的功能恢復提供新的思路。