慢性阻塞性肺疾病合并衰弱的研究進展

高璐 秦明照

COPD定義為“一種常見的、可預防和可治療的疾病，其特征是持續的呼吸道癥狀和氣流受限，這是由于經常接觸有害顆粒或氣體而引起的氣道和(或)肺泡異常所致”[1]。COPD是老年病人高發病率、高死亡率的主要原因。衰弱是生理性多器官功能減退的綜合結果，是一種可導致跌倒、住院、殘疾、死亡等不良結局的老年綜合征，也是老年人群面臨的主要風險之一[2]。因此，臨床中早期識別和評估COPD病人的衰弱有助于臨床醫生制定更合理有效的治療方案，改善不良預后、優化醫療資源配置。基于目前的文獻，本文就衰弱與COPD的發病情況、相互影響、共同的危險因素及發病機制、COPD的衰弱評估工具及干預措施等方面的研究進展進行綜述。

1 COPD和衰弱的疾病負擔

2018年中國肺部健康研究(China pulmonary health study，CPH)結果顯示，我國COPD患病率隨年齡增長顯著上升，60～69歲為21.2%，≥70歲高達35.5%[3]。老年人COPD的診斷往往由于癥狀非典型而延遲；常合并存在多種疾病；COPD急性加重(AECOPD)的頻率高于年輕人，且更容易發生呼吸衰竭。CPH研究中老年COPD病人嚴重肺功能受損者(GOLD 3～4級)占9.3%，而在40～59歲COPD病人中這一比例為6.2%[3]。全球疾病負擔(global burden of disease，GBD)中國數據顯示，2017年我國COPD病死率為68/10萬，造成的死亡人數為94.5萬人，位于死亡原因的第3位；在老年人群疾病負擔最重的前15個疾病中COPD位于第3位，僅次于缺血性心臟病和腦卒中[4]。由于持續暴露于相關危險因素和人口老齡化，預計在未來幾十年內，COPD的發病率和死亡率不斷上升。

衰弱被認為是衰老的一種常見后遺癥，然而，它與衰老和殘疾不同，高達75%>85歲的人并不衰弱。但是，一旦出現衰弱，它使病人易受不良健康結果的影響，如失能、依賴、跌倒、需要長期護理和死亡率提高[5]。衰弱常與慢性病并存，患有慢性病的老年人中有一半以上存在衰弱[6]，但大多數醫生通常關注的是特定的疾病，如糖尿病、心力衰竭和COPD，而不是對衰弱的早期診斷和干預，這可能導致老年人出現意外的不良后果。

2 COPD合并衰弱的發病情況

Lahousse等[7]報道，與非COPD的參與者相比，患有COPD的參與者衰弱患病率顯著增高；經過年齡、性別、吸煙、應用皮質類固醇藥物和其他混雜因素的調整，COPD病人的衰弱患病率增加了2倍以上(OR=2.2，95%CI:1.34～3.54，P=0.002)。最近的一項Meta分析顯示，根據評估方法和人群的異質性，COPD病人衰弱的患病率在9%～64%[8]。然而，在大多數研究中，衰弱的患病率在9%～28%。衰弱前期的患病率為48%～64%。國內尚缺乏大規模流行病學調查,有學者報道COPD病人衰弱患病率為30.8%，衰弱前期患病率為35.5%[9]。衰弱與COPD嚴重程度亦相關，根據Fried標準，COPD病人的衰弱程度隨著COPD全球倡議(GOLD)評分的增高而增加[10]。

3 COPD與衰弱的相互影響

衰弱與COPD的縱向研究提示，衰弱是COPD病人不良預后的預測因素，與COPD病人再入院率、失能和死亡率等緊密相關。在用Edmonton衰弱量表評估的COPD病人中，嚴重衰弱病人比非衰弱病人更有可能在90 d內再次入院，衰弱是AECOPD病人住院90 d內再入院的獨立預測因素[11]。Galizia等[12]的一項長達12年隨訪研究證實，隨著衰弱程度增加,非COPD病人病死率從41.7%上升到75.1%，而COPD病人病死率從54.3%上升到97.0%，臨床衰弱評分可預測COPD病人的病死率。而衰弱與COPD之間的關系是雙向的，一項研究分析了呼吸功能障礙與衰弱或衰弱前期進展之間的關系，在調整后的模型中，與基線時肺功能正常的參與者相比，有呼吸功能障礙的病人在3年的隨訪中出現衰弱的概率顯著增加了58%[13]；而那些基線時衰弱的病人發生呼吸功能障礙的可能性也增加。另一項研究表明，在健康的女性中，COPD與從健康狀態快速過渡到衰弱前期或衰弱狀態密切相關[14]。

4 COPD與衰弱的共同危險因素和病理生理機制

COPD和衰弱有一些共同的危險因素。高齡、吸煙、呼吸道感染、職業性粉塵、空氣污染、營養不良都會導致呼吸障礙。反之，呼吸系統損害會增加不良后果的風險。除了呼吸道癥狀外，COPD病人的肺外表現與衰弱癥狀非常相似，如疲勞、體質量減輕、體力活動減少、肌無力和骨質疏松。社會經濟地位亦是衰弱和COPD的共同背景。一項研究表明，衰弱的概率與社區的種族組成和經濟環境有關，這表明高社會參與度可以防止身體衰弱[15]。此外，眾所周知，在社會經濟地位低、社會支持率低的地區，COPD患病率較高[16]。

COPD和衰弱的頻繁共存暗示它們之間存在共同的病理生理機制：(1)慢性炎癥：炎癥在COPD的發生發展中起著重要作用，與身體功能差、病情加重和死亡相關[17]。而慢性炎癥亦被認為是導致衰弱的主要病理生理學變化之一。在橫截面研究和前瞻性研究中都一致發現IL-6、CRP、TNF-α和受體與衰弱相關[18]。(2)肌少癥：研究發現，COPD病人在生化、細胞和結構水平上表現出骨骼肌功能障礙[19-20]。相關機制：炎癥導致肌肉氧化損傷；高碳酸血癥通過激活泛素E3連接酶和人肌萎縮蛋白Fbox-1導致蛋白質分解代謝增加；肌肉生長抑制素抑制肌肉生長；氧化損傷可導致肌聯蛋白功能下降[21-23]。所有這些變化導致肌肉Ⅰ類纖維相對減少，改變肌肉的質量和結構[24]。隨著COPD的嚴重程度增加，病人將會出現肌力下降、活動能力受損、肌少癥，最終導致衰弱。(3)內分泌功能障礙：衰弱被發現與內分泌失調相關，證據表明下丘腦-垂體軸通過糖皮質激素分泌、胰島素樣生長因子信號傳導和雄激素生成的異常調節在衰弱發病機制中起到關鍵作用。維生素D和胰島素抵抗在衰弱的發病機制中可能起作用[25]。COPD通過低氧血癥、高碳酸血癥、全身炎癥和糖皮質激素的使用影響內分泌系統的功能；反過來，內分泌功能的改變可能會進一步加重COPD的臨床表現。

5 COPD病人的衰弱評估工具

衰弱篩查可作為一種評估預后工具，有助于進行風險分層和治療決策，這對于區分哪些病人將從治療中獲益，哪些病人可能從干預措施和肺康復中得不到任何益處，甚至經歷不利后果，具有重要意義[26]。越來越多的證據支持使用衰弱評估來預測COPD病人的臨床結果。目前國內外研究對衰弱評估的相關量表較多,常用于臨床和研究的COPD病人衰弱評估的量表有Fried衰弱表型(FFP)、FRAIL量表、衰弱指數量表(FI)、Tilburg衰弱評估量表(TFI)、Kihon檢查列表(KCL)、骨質疏松性骨折研究中提出的SOF指數、心血管健康研究衰弱評分(CHS)和Edmonton衰弱量表(EFS)等。但目前部分量表未進行漢化,具體條目沒有統一的標準，采用的篩查工具及調查地點不同，相關研究結果存在差異。FFP是目前應用最廣泛的衰弱評估工具。然而，在AECOPD的情況下，它尚不能很好預測ICU病人的預后。Bernabeu等[11]報道EFS可預測因AECOPD住院的病人再入院的風險。日本學者評估了KCL、SOF和日本版CHS 3種衰弱模型和一種肌少癥模型與門診COPD病人各種指標的相關性，發現雖然所有研究模型都有用，但KCL最適合評估COPD病人的衰弱狀態[27]。

6 COPD病人合并衰弱的干預策略

肺康復是COPD的基礎治療之一。美國胸科學會和歐洲呼吸學會將其定義為“一種基于徹底的病人評估的綜合干預措施，隨后進行病人量身定制的治療，包括但不限于運動訓練、教育和行為改變。肺康復訓練內容包括呼吸訓練、排痰訓練和運動訓練等方面，其中運動訓練是肺康復的基石[28]。肺康復可提高步行耐力、力量，功能獨立性、健康狀況和減少再次入院的風險[29]。許多COPD病人骨骼肌質量下降，而有監督的個性化運動改善了衰弱和衰弱前期老年人的肌肉質量、力量、活動性和平衡性[30]，而COPD的功能改善與此相似。肺康復還具有全身抗炎作用，有氧運動有效地降低促炎細胞因子水平[31]。衰弱老人和COPD病人的抑郁和焦慮發生率都很高，運動對情緒有積極的影響作用[32]。Attwell等[33]研究證實，具有衰弱和肌少癥標志物的COPD老年病人可以從肺康復中獲益，其衰弱指數在很大程度上得到改善。

衰弱、肌少癥和營養不良在肺部疾病病人中很常見。營養干預可能適用于營養缺乏和體質量減輕的衰弱病人，然而，針對衰弱的COPD病人進行營養干預是否有效尚有爭議。一項Meta分析顯示，持續的營養補充對COPD穩定期病人的肺功能、呼吸肌力和功能性運動能力無顯著影響[34]。而一項針對營養補充劑是否能提高低肌肉質量COPD病人的運動訓練效果的研究顯示，與安慰劑相比，特殊營養補充劑對營養狀況、吸氣肌力和體力活動有額外影響[35]。

維生素D缺乏在COPD病人中非常普遍，并且與FEV1和FVC下降相關。維生素D的非鈣化作用與COPD的關系可以概括為增加抗菌肽的產生，調節炎癥反應和氣道重塑，而且將血液中維生素D水平提高到所需范圍內，對骨骼和肌肉發揮有益的作用，可以改善衰弱[36]。

7 總結

衰弱是COPD惡化和進展的獨立危險因素，COPD病人更容易衰弱。衰弱和COPD相互影響，但衰弱和呼吸障礙都可以被調節和治療，當其中一個得到治療和(或)預防時，另一個可能會得到改善。因此，早期識別衰弱的COPD病人具有重要意義。目前，我國有關COPD合并衰弱的研究較少，今后的研究工作，我們不僅要根據具體情況選擇適用的衰弱評估工具，還應注重年齡、營養狀況、肺功能等客觀指標，從而提高篩查和識別處于不同衰弱階段的COPD病人的有效性。早期有效的、個體化的干預措施可以預防或延緩功能惡化、住院、殘疾和死亡等不良預后，優化醫療資源配置。