預充注射器相關產品的評價重點

任 英

（國家藥品監督管理局醫療器械技術審評中心，北京100081）

0 引言

目前，預充注射器相關產品在國內外醫療領域受到廣泛關注。預充注射器是指在注射器中灌裝藥液、凝膠等灌注物，醫護人員或患者可以直接使用的一類新型產品，又稱為預灌封注射器。預充注射器使用簡便，使用時無需進行傳統配藥操作，有助于降低配藥劑量差錯，提高用藥的準確性和療效。對于小劑量使用的疫苗等產品來說，還可以提高藥物使用率，減少藥液浪費。

從產品的結構組成和給藥途徑來看，預充注射器產品不僅與藥液長期接觸，還直接或間接接觸人體血液、組織等，用于疫苗、生物制品、美容產品等方面，涉及眼科、婦科、骨科等多個科室，是一類高風險醫療產品。因此，預充注射器產品的有效性和安全性問題是評價的關注重點。本文主要對預充注射器的裝載性能、注射功能、生產工藝等方面的重點評價項目進行介紹，并對其發展趨勢進行展望[1-2]。

1 預充注射器的裝載性能評價

預充注射器的主要功能為裝載和注射。一方面，預充注射器與灌注的物質直接接觸，其質量、安全性能、與灌注物之間的相容性等都對產品具有十分重要的影響。同時，預充注射器還在貯存、運輸、使用等環節起到保護作用，以確保灌注物的穩定性。另一方面，預充注射器具有注射功能，需要在推注作用力、劑量準確性等方面進行嚴格把控，才能滿足其使用性能。

1.1 相容性

溶液劑、注射液與包裝發生相互作用的可能性較高，風險等級高，因此應特別注意進行灌注物與包裝的相容性研究。與傳統的藥品包裝材料不同，預充注射器與灌注物直接接觸的組件和材質更為復雜和多樣，灌注物與預充注射器的相容性研究是此類產品設計開發和技術審評中的重點內容[3]。

玻璃是一種常見的預充注射器管身材料，主要以Ⅰ型硅硼玻璃較為常見。在開展相容性研究時，首先應明確玻璃的成分，其通常含有二氧化硅、三氧化二硼、三氧化二鋁、氧化鈉、氧化鉀、氧化鈣、氧化鎂等。為了調整玻璃的耐熱性、力學性能、光學性能等，還會添加氧化鋅、氟化物、氧化銻以及鐵、錳、鈦等過渡金屬氧化物等。除此之外，還需考慮玻璃注射器在生產加工過程中產生的其他雜質。例如在注射器前端圓錐頭的成型過程中，為了使孔保持敞開并固定內徑，在加工過程中插入鎢釘。隨著鎢釘的磨損，氧化鎢等雜質會留存在注射器表面。有研究表明氧化鎢會與灌裝的蛋白質發生相互作用，引起蛋白質變性失活[4]。

相比玻璃注射器，塑料注射器具有質量輕、易于注塑成型、不易破碎等優點。環烯烴聚合物（cyclo olefin polymer，COP）和環烯烴共聚物（copolymers of cycloolefin，COC）材料的疏水性很強，可以避免灌注物在注射器內壁附著。此外，聚丙烯（polypropylene，PP）等材料也被用于預充注射器的制造。但是由于價格高昂、生產工藝復雜等因素，塑料注射器尚未完全取代玻璃注射器。因此，在研究塑料注射器與灌注物的相容性時，一般在一定條件下開展遷移試驗，以獲得浸出物信息[5]。在分析浸出物種類和含量的基礎上開展必要的安全性分析，若浸出物種類不能完全確定，則可以通過毒理學關注閾值評估相關風險[6]。同時，還需關注注射器對灌注物相關成分的吸附風險。

除注射器的主要材質外，還應關注活塞、針座、針尖等直接與灌注物直接接觸材質的相容性。例如用于注射器活塞制造的橡膠、活塞涂層[7]、用于預充注射器潤滑的硅油及用于針尖粘接的黏合劑等。以硅油為例，硅油是調節預充注射器啟動力和滑動力的主要物質，硅油的成分、含量和分布是影響產品最終性能的重要因素。一般通過在灌注物中添加硅油，利用監測微米級顆粒的形成、界面張力、Zeta電位等手段研究硅油和灌注物之間的相互作用。此外，可以通過工藝調整等途徑提高硅油與預充注射器、灌注物的相容性。例如，使用可移動噴嘴式生產工藝代替固定噴嘴式生產工藝進行硅油涂布，可以將硅油使用量降低15%以上，還可以提高硅油的均勻程度[8]。

1.2 密封性

良好的密封性是保證預充注射器產品安全有效的必要條件，泄漏問題將導致嚴重的產品缺陷。泄漏可能導致灌注物蒸發、液體滲出等產品損失，也可能導致灌裝成分被污染、無菌性喪失，還可能對產品處理人員造成接觸傷害。對于預充注射器，泄漏通常發生在組件裂縫、組件針孔、密封件缺陷等處。

產品的密封性驗證應貫穿包裝開發驗證、常規生產和已上市產品監測等過程，覆蓋產品的全部生命周期。傳統的驗證方法為微生物挑戰方法和染料浸入方法。這2種方法簡便易行，但是均為破壞性方法，不能完全檢出小于20μm的小尺寸缺陷。故在密封性驗證方面可以采用高壓放電法、真空衰減法和激光頂空分析法等無損、定量、高精度的新型密封性驗證方法。在開展密封性驗證時，可以結合注射器材質、結構和最大容許泄漏量綜合選擇適用的驗證方法。此外，還應關注預充注射器受到的側向、軸向和正向壓力以及負壓條件下活塞或密封圈處出現泄漏的可能性[9]。

2 預充注射器的注射功能評價

2.1 滑動性能

設計合適的滑動性能是滿足預充注射器注射功能的重要指標。一般來說，以恒定速度推動注射器的活塞向前運動，通過記錄施加在推桿上的軸向力來衡量產品的滑動性能。活塞從靜止狀態到滑動狀態的初始力稱為啟動力，具有驟升驟降的特點。在活塞滑動過程中推動力較為恒定，一般選擇滑動平均力和滑動最大力作為性能指標。手動注射產品和自動注射產品、一次注射產品和多次注射產品、帶針產品和不帶針產品在滑動性能上的要求有所差異，需要結合具體產品的臨床用途進行確定。注射器的滑動性能一般與其公稱容量有關，公稱容量越小，啟動力和平均力越低，同時還與推注速度、推注液體的黏度、環境溫度等因素有關。傳統的手動注射器要求體積小于2 mL的注射器在（100±5）mm/min推注速度下最大初始力小于10 N，最大平均力小于5 N。在開展預充注射器相關產品的滑動性能比較研究時，應注意不同實驗條件對最終結果的影響[9]。

2.2 適配性

預充注射器與共同使用產品的適配性和兼容性風險不容忽視。當出現適配性問題時，有可能導致給藥失敗或延遲給藥，對患者造成嚴重的甚至不可逆的傷害[10]。

預充注射器錐頭部位通常需要與其他產品連接并配合使用，常見的適配產品（例如無針靜脈輸液系統、針頭等）應符合相關行業標準。雖然注射器和接頭的尺寸均執行其適用的標準，但是兩者在實際連接過程中還會出現針頭堵塞、斷裂、漏液等情況[10]。因此，在預充注射器尺寸設計初期就應考慮兼容性要求，推薦采用鎖定式魯爾接頭。此外，還有一類預充注射器需要與特殊的導管、針頭等組件配合使用，此類組件產品一般與預充注射器共同包裝和銷售。

部分預充注射器還需要與注射筆配合使用，不僅應開展裝配性能、抗跌落性能、注射劑量、推注力、注射時間等驗證，還應考慮注射過程中可能存在的針頭與注射器分離等問題[11]以及液體黏度、流體受到的阻力和剪切力等是否影響灌注物的性能。

2.3 劑量準確性

注射劑量準確性是確保預充注射器產品安全有效的重要技術指標，注射劑量不準確不僅會導致達不到預期療效，甚至可能危及生命。

手動注射的預充注射器產品對劑量準確性要求相對較低，使用時一般通過注射器器身標注的刻度標尺確定劑量。此類產品主要通過容量允差、殘留容量、分度值等參數進行限定，需注意注射器在豎直正置和豎直倒置條件下活塞推桿等組件不應自發移動。

自動注射的預充注射器產品一般與注射筆或其他產品共同使用，此類產品對劑量準確性的要求較高，應綜合考慮注射部位、使用人群、注射時間和停留時間、灌注物黏度、推動力、配合的針頭等可能影響劑量準確性的因素，以滿足臨床需求。

3 預充注射器產品生產工藝的關注重點

預充注射器產品不只是注射器和灌注物的簡單疊加，在生產加工工藝方面有諸多需要關注的要點。生產工藝需要依據產品的臨床預期用途結合灌注物本身的穩定性、注射器材質、灌裝裝量、滅菌方法、生產量等因素綜合確定。實際上很難找到完美的生產工藝，只有通過在產品開發和技術評價過程中識別相應風險，才能最大程度地降低風險發生的可能性。

3.1 灌裝工藝

灌裝工藝是指將溶液性質的灌注物封裝在預充注射器中的過程，是此類產品生產過程中的關鍵工序。值得關注的內容包括灌注速度、灌裝裝量、預充注射器的排列方式、氣泡消除控制、活塞組裝方法等[12]。

3.2 無菌工藝

預充注射器相關產品的風險等級較高，應盡可能以安全為原則，在可接受范圍內盡量選擇無菌保證水平高的滅菌方法。

如果灌裝物的熱穩定性好，能夠耐受濕熱滅菌，則首選終端滅菌，推薦過度殺滅法。若過度殺滅法可能影響穩定性，則考慮在控制微生物限度的基礎上采用殘存概率法進行滅菌。這2種方法均能實現無菌保證水平達到10-6以下。

對于不能加熱的灌注物，如蛋白類產品，通常使用除菌過濾法結合無菌制造工藝進行滅菌。盡管除菌過濾法的除菌效率可以達到10-7，但是由于人為操作和環境因素，灌注物最終的無菌保證水平一般只能達到10-3。為了確保最終灌注物的安全性，可以從以下幾個方面加以控制：與灌注物直接接觸的預充注射器全部組件、灌注相關儲罐及管路等均應滅菌；灌裝前液體經過過濾除菌；保持動態環境的微生物限度；控制預充注射器裝量，避免裝量過大；盡量減少人為操作導致的污染[13-14]。

4 預充注射器的發展趨勢

預充注射器材料的選擇既要保證使用的安全性，又要滿足臨床使用中的有效性。玻璃材料的相容性好、價格低廉，但是易碎；COC和COP材料易于注塑加工，但是生產加工時需要去除靜電。因此，開發新型塑料材料將有助于此類產品的開發。此外，活塞材質的更新、硅油潤滑劑替代產品的研發等也將推動預充注射器產品的發展[15]。

此外，玻璃材料的預充注射器破碎、注射器針頭刺傷等銳器刺傷問題不僅危害醫護人員和患者的身心健康，還會造成經濟損失。為了減少刺傷風險，設計帶有防護裝置的安全型產品成為一種發展趨勢。

未來，更多預充注射器產品還可能用于微粒制劑，故提高微粒制劑的注射成功率、防止堵塞是設計要點。研究人員可以通過改變注射器的頭端形狀，設計出類似噴嘴的、尖端逐漸變細的注射器，從而大大提高微粒的可注射性[16]。

5 結語

預充式注射器產品自開發以來，已經取得了飛速發展和進步。在產品評價時，應注重以臨床為導向開展整體研究，綜合考慮原材料篩選、工藝確定、生物相容性研究以及臨床使用方法等因素。預充注射器本身并不是孤立存在的，應與其他條件如灌注物種類、成分和注射方法等一同考慮，才會發揮更好的臨床應用價值。