幽門螺桿菌與房顫關系的研究進展

奉偉庭 肖宜超

幽門螺桿菌感染與房顫的相關性自2005 年首次被提出就一直是研究的熱點[1]。 二者作為全球常見疾病,致癌、致殘、致死率高,嚴重危害公共衛生安全。減少或消除由幽門螺桿菌和房顫以及兩者共同引起的影響是學者們一直追求的目標,故闡明幽門螺桿菌和房顫之間相關性及因果關系尤為重要。 本文綜述幽門螺桿菌與房顫的關系及其機制與相關流行病學、診斷、治療和預后的研究進展。

1 幽門螺桿菌與心血管疾病

幽門螺桿菌最早于1984 年由Marshall 和Warren發現,是一種能夠通過降低周圍酸度從而適應胃酸環境的螺旋狀革蘭氏陰性細菌,可直接導致胃炎和消化性潰瘍等疾病[2]。 幽門螺桿菌感染者已經超過世界人口總數的50%,該菌通過自身成分致病,如幽門螺桿菌脂多糖,一方面可抑制蛋白脂肪酶活性,降低高密度脂蛋白膽固醇濃度;另一方面可使血小板更易被破壞,促進血小板聚集[3-4]。 另外,幽門螺桿菌感染導致的疾病并不只限于胃部,1994 年即有學者提出幽門螺桿菌可能與胃外疾病相關[5-8]。 目前,很多研究已證實了幽門螺桿菌與高血壓[9-10]、心律失常[11]、冠心病[4,12-14]等心血管病的關系。

2 幽門螺桿菌導致房顫的可能機制

房顫是最常見的持續性心律失常,患病率與年齡呈正相關。 房顫的病因機制目前尚不明確,可能與炎癥[15]、結構重構[16]、電重構[17]、解剖重構[18]、神經重構[19-20]、能量代謝重構[21]等有關。

2.1 炎癥

2005 年 Montenero 等[22]首次提出幽門螺桿菌與房顫之間存在關聯,此后對兩者關系機制的研究多聚焦在炎癥方向。 有研究表明,幽門螺桿菌感染會導致與心血管疾病有關的慢性炎癥[23-24],細菌感染能夠加速房顫的發生[25],因此幽門螺桿菌可作為房顫發生發展的獨立預測因子[26-27]。 幽門螺桿菌慢性感染一方面能通過促進促炎細胞因子——腫瘤壞死因子(TNF-α)、白細胞介素(IL)-6、IL-1β、IL-8 等水平上升,從而增加房顫風險[24,28];另一方面在TNF-α 因子濃度升高的情況下,轉化生長因子 β1(TGF-β1)濃度降低也會增加房顫風險[29],而這兩種因子的變化主要是由于幽門螺桿菌的空泡細胞毒素(VacA)引起的。 這種毒素還可誘發全身炎癥[27-28]。 Platonov 等[30]研究表明,永久性房顫患者血清C 反應蛋白(C-reactive protein, CRP)顯著升高。 細胞毒素主要刺激機體產生炎癥因子,其中帶有細胞毒素相關蛋白基因A(CagA)的幽門螺桿菌能通過影響CRP 濃度引起心房炎性重塑[31]。 有研究已顯示較高的CRP 水平與幽門螺桿菌感染有關[22,32],但兩者的關系仍存在爭議[33]。 另外幽門螺桿菌感染可影響脂代謝、加劇血小板凝集,從而使炎癥惡化[34]。

2.2 其他

幽門螺桿菌感染還可通過自身免疫、細胞毒素攻擊心房肌[35-36],從而影響房顫的發生發展。 也有研究認為幽門螺桿菌與房顫本身可能沒有顯著相關性,但幽門螺桿菌可影響脂質代謝和同型半胱氨酸代謝水平,從而間接影響房顫的發生[37-38]。 幽門螺桿菌能通過附著于上皮細胞躲過抗體的識別,機體產生的抗體可能會導致組織損傷,從而影響房顫的發生[22]。然而也有研究的結論與上述機制相悖[18,30,39-40],故該機制仍存爭議,需進一步研究證實。 另外,幽門螺桿菌對房顫的影響也可能與年齡有關[33]。

3 幽門螺桿菌與房顫關系的研究進展

3.1 房顫的流行病學

整體人群中房顫患病率為0.7%,80 歲以上可達7.5%。 各年齡段男性患病率高于女性,但女性死亡率高于男性[41]。 在亞洲和非洲,幽門螺桿菌感染是房顫的危險因素[11]。 一項對中國房顫患者的研究顯示,幽門螺桿菌可作為房顫的獨立預測因子,尤其是對長程慢性房顫更為明顯[25]。 但也有研究認為兩者的關系仍需進一步研究證實[42]。

3.2 幽門螺桿菌相關指標對房顫的預測價值

房顫的發生發展原因尚未完全闡明,深入研究幽門螺桿菌致房顫機制對房顫的診斷有一定的潛在價值。 通過促炎因子、TGF-β1[29]和 CRP 的濃度[22]可輔助判斷房顫發生發展的可能,但這些指標缺乏特異性;幽門螺桿菌通過產生的有害中間產物觸發或加重房顫,因此,有研究通過檢測抗CagA 抗體[31]和VacA 抗體[29]的含量預測房顫的發生和進程。 但最近一項研究顯示CagA 抗體檢測對胃外疾病的診斷無顯著價值[43],所以利用CagA 抗體診斷房顫還有待商榷。 與幽門螺桿菌有關的半乳糖蛋白酶-3 (Galectin-3)可導致房顫發生率升高,提示Galectin-3 可作為一種潛在的輔助診斷指標[28]。

3.3 治療

目前尚無研究顯示通過根除幽門螺桿菌能直接達到治療房顫的目的,但根除幽門螺桿菌在房顫治療中仍具有不可忽視的作用。 達比加群酯用于房顫抗凝時會損傷胃腸道黏膜,易誘發食管炎,幽門螺桿菌可能在其中發揮重要作用[26]。 Zhou 等[26]發現根除幽門螺桿菌能使采用達比加群酯抗凝的房顫患者獲益。 幽門螺桿菌感染者使用抗凝劑有一定風險[44],對于口服抗凝的房顫患者,根除幽門螺桿菌能夠降低出血復發率,提高口服抗凝藥利用率[45]。 此外,幽門螺桿菌可導致房顫術后患者消化道出血風險增加[46]。 Knopp 等[47]的研究顯示房顫術后患者出血風險增加可能與幽門螺桿菌感染有關。 針對此類患者有學者提出了根除幽門螺桿菌的可能方法[39]:一是利用抗生素,二是利用幽門螺桿菌疫苗,三是利用基因調控等方法。 然而是否需要根除房顫患者的幽門螺桿菌也要視情況而定。在使用地高辛治療房顫時,根除幽門螺桿菌反而會使治療效果下降,可能與根除細菌更易導致洋地黃中毒有關[48]。 此外,克拉霉素也可改變地高辛服用者腸胃菌群的變化,從而引起洋地黃中毒[49]。

3.4 預后

房顫治療后易復發,可能與幽門螺桿菌感染引起的高濃度CRP 等炎癥介質長期存在有關。 還有研究表明VacA 導致的TGB-β1 濃度的降低可能會導致房顫的復發[29]。 但 TGB-β1 濃度的降低可能是房顫治療后發生的,因此房顫復律后很有必要定期復查 CRP 和 TGB-β1 的濃度。 Atay 等[50]研究表明質子泵抑制劑可能降低房顫復發風險,但需大規模研究證實。 另外,房顫復律后應采取必要措施(如注意個人衛生、規律飲食和心功能允許下的適當運動等),以盡量避免幽門螺桿菌感染[51]。

4 總結

幽門螺桿菌感染、房顫均為世界范圍內的常見疾病,二者存在普遍相關性。 幽門螺桿菌可能通過炎癥、自身免疫等途徑在一定程度上影響房顫的發生、發展和治療,但二者的因果關系和致病機制仍存在爭議。 了解二者的因果關系有利于消除幽門螺桿菌對房顫的影響,從而便于更好地管理房顫。今后針對幽門螺桿菌與房顫關系的研究將會不斷深入,房顫的治療方案也會不斷完善。