體外膜肺氧合相關中樞神經系統并發癥及防治策略

苗明月 張琳琳 周建新

(首都醫科大學附屬北京天壇醫院重癥醫學科,北京 100070)

體外膜肺氧合(extra corporeal membrane oxygenation, ECMO)是針對具有潛在可逆性心臟或呼吸衰竭等危重患者在采用傳統療法無效的情況下，對其提供呼吸和循環支持[1]。2002年至2012年美國患有嚴重心肺衰竭或心臟驟停的成年患者使用ECMO的人數增加了十倍以上[2]；2021年的一項研究[3]表明，韓國使用ECMO治療的比例從2005年的每10萬人4例持續增加到2018年的每10萬人67.4例，其中ECMO治療急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome, ARDS)或呼吸衰竭的比例從2005年至2008年的2.5%增至2016年至2018年的14.5%。自2009年甲型H1N1流感大流行以來，全世界實施ECMO的數量以及實施ECMO的單位都呈明顯增加趨勢[4]。近年來，ECMO已被用于越來越多的疾病，包括2019年新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)引起的嚴重呼吸或心力衰竭，有學者[5]強烈建議對繼發于COVID-19的嚴重肺損傷患者應用ECMO。在這樣的趨勢背景下，ECMO相關中樞神經系統并發癥引起學者的更多關注，與之相關的研究逐漸增多，文獻報道數量也呈現增加趨勢。本文主要從ECMO相關中樞神經系統并發癥的流行病學、神經功能監測、預防和處理策略三個方面來論述。

1 ECMO相關中樞神經系統并發癥的流行病學

目前ECMO相關中樞神經系統并發癥主要表現為缺血性卒中、腦出血、癲癇、全腦缺血-缺血缺氧性腦病、腦死亡這5種類型，其確切患病率目前尚不清楚。2018年的一篇系統評價[6]介紹了ECMO相關腦損傷流行病學的情況，共納入44篇ECMO相關研究，納入的總病例數超過3萬例，結果表明總體神經系統并發癥發生率為13%, 除全腦缺血-缺血缺氧性腦病以及腦死亡這兩類可能不一定是直接由ECMO所造成的腦損傷外，缺血性卒中、腦出血以及癲癇的發生率為9%。2020年的一篇系統評價[7]納入78項研究共計5萬余例病例，27%的患者至少存在一種類型的神經系統并發癥，其中缺血缺氧性腦病占23%,17%為腦死亡，缺血性卒中、癲癇和腦出血的發生率分別為6%、6%、4%。

對不同患者應用不同ECMO模式，所導致的神經系統并發癥亦不相同。有研究[6]表明，與靜脈-靜脈體外肺膜氧合(venous venous extra corporeal membrane oxygenation, VV-ECMO)相比，靜脈-動脈體外肺膜氧合(venous arterial extracorporeal membrane oxygenation, VA-ECMO)更容易出現神經系統并發癥，VA-ECMO的神經系統并發癥的發生率是15%，而VV-ECMO為10%。2020年一項研究[8]證實在VA-ECMO和 VV-ECMO之間腦損傷的發生率存在差異，且 VA-ECMO的腦損傷發生率明顯高于VV-ECMO。

雖然現有研究之間報道的神經系統并發癥發生率差異較大[9]，但可看出發生神經系統并發癥的患者的病死率明顯高于未發生者[83%(54%，100%)vs42% (24%,55%);P<0.001]。在不同類型神經系統并發癥中，腦出血組患者病死率為96%、缺血性卒中組的病死率為84%。由此可見，一旦發生神經系統并發癥，尤其是腦出血和缺血性卒中，患者的病死率將明顯升高。這提示醫生應高度重視ECMO過程中的神經系統并發癥，尤其是腦出血和缺血性腦卒中，同時有必要更深入研究ECMO所致急性腦損傷的發生機制、時機和有效監測方法。

ECMO后的高病死率主要是由ECMO后發生的腦損傷或潛在的難治性心肺功能不全引起的。各類型中樞神經系統并發癥的危險因素，主要有高齡、女性、長程機械通氣、應用抗凝藥物、肌松藥物、低血糖及ECMO前心臟驟停、血小板減少癥等。 有研究[6]顯示全腦缺血-缺血缺氧性損傷可能不一定是和ECMO直接相關，在體外心肺復蘇術(external cardiopulmonary resuscitation, ECPR)應用逐漸增加的背景下，全腦缺血缺氧性損傷可能與心搏驟停相關。一篇關于成人ECMO急性腦損傷的尸檢研究[10]也證實了這一觀點,該研究共納入25例尸檢患者，其中22例應用VA-ECMO、3例應用VV-ECMO，應用 VA-ECMO最常見的原因依次為心源性休克(59%)、心臟驟停(41%)， 其中68%的患者合并急性腦損傷。這表明，心源性休克和心搏驟停有可能是導致ECMO相關急性腦損傷的重要因素。

根據一項對4 522例VA-ECMO患者的研究[11]，年齡較大、使用肌松藥物、ECMO后合并低血糖及ECMO前心臟驟停均與神經系統并發癥有關。2018年有研究者[6]對ECMO相關并發癥的危險因素進行分析，提示顱內出血的危險因素有女性患者、長時間機械通氣和ECMO輔助、需要血液透析治療、血肌酐>2.6 mg/dL、應用肝素、血小板減少癥、低纖維蛋白原血癥；腦梗死的危險因素為ECMO輔助前乳酸>10 mmol/L。如果VA-ECMO用于合并嚴重低氧型呼吸衰竭的患者，可能會出現交感神經系統單側功能障礙進而引起面部自主神經障礙綜合征即丑角綜合征[12]，這是由于來自ECMO循環的逆行氧合血和來自體循環的順行脫氧血之間的競爭性流動，導致可能出現不同程度的缺氧[8]，進而導致全腦的缺氧、誘發全腦缺血-缺血缺氧性腦損傷；同樣，VV-ECMO用于救治嚴重低氧血癥患者時，前期的低氧血癥可能會通過抑制一氧化氮等物質損害神經元凋亡，誘導神經元的低再生潛力，進而導致腦損傷;在使用ECMO初期，如果患者存在高碳酸血癥，在快速糾正高碳酸血癥的情況下，由于CO2分壓的顯著降低進而導致全腦血管收縮，引起腦血流的突然變化，從而導致全腦缺血缺氧性損傷[13]。

針對ECMO相關神經系統并發癥的發病率、病死率、危險因素等方面，均有許多報道[6-11]，但以上研究尚有一定的局限性，均尚未給出針對ECMO相關神經系統并發癥的相對標準化的流程，如是否需要每日中斷鎮靜、肌松藥物等，以及如何進行標準化的神經系統功能評估;目前尚無標準化的評估或監測流程，例如對于常規神經功能監測的時機、次數、方式的選擇等；尚未形成更加標準化、個體化的精細策略，這可能導致神經系統并發癥的發生率低于臨床實踐中的實際發生率。目前ECMO導致急性腦損傷的確切患病率尚不清楚，腦損傷的監測通常被延遲[14]，神經系統并發癥被低估，這提醒醫生在今后的臨床實踐過程中以及研究中，對實施ECMO的患者應進行標準化神經系統功能監測及評估，進而早期識別并盡早干預。

2 神經功能監測

通過神經功能監測，早期發現神經功能損傷，這可能會影響早期干預并改善腦損傷患者的預后[15]；因此對于應用ECMO的患者，應該建立神經功能標準化監測流程如實施標準化的鎮靜方案及客觀的鎮靜監測[16]、規范神經系統體格檢查(包括對患者意識、肢體、腦干反射及病理征的評估)，對于出現昏迷的患者，要除外麻醉或者一些藥物的影響以及內環境紊亂的干擾。近些年來針對ECMO患者無創監測的研究主要集中在腦電監測(electroencephalography, EEG)、經顱超聲多普勒(transcranial doppler ultrasound, TCD)、無創腦氧飽和度監測(near infrared spectroscopy, NIRS)、生物標志物等[17]。

2.1 腦電監測

2020年發表的一篇研究[18]顯示,早期的腦電圖監測對于預測VA-ECMO相關中樞神經系統并發癥的發生率有幫助，在VA-ECMO早期進行EEG監測可預測短期結果。惡性腦電圖模式，如抑制、周期性放電抑制、爆發抑制等，被認為是預測心臟驟停后患者不良神經預后的有效指標[19]。 Magalhaes等[18]發表的一項前瞻性隊列研究結果表明，早期不連續和不活躍的腦電圖模式與28 d病死率增加有關。但也有研究[20]顯示，雖然集中腦電的特異性較好，但其敏感性不足，因此對于腦電監測，如果是用于預測中樞神經系統并發癥造成的不良轉歸時，要結合其他參數，但是，必須指明的是，在ECMO過程中，癲癇亦有一定的發生率，當使用鎮靜藥物、肌松藥物后，臨床癥狀性癲癇可能被掩蓋，因此腦電監測有助于診斷患者可能存在的癲癇或是無癥狀癲癇，且能夠指導醫生應用抗癲癇藥物控制癲癇，進一步改善患者轉歸[18]。因此對于應用ECMO的患者，應常規進行腦電監測。

2.2 經顱超聲多普勒

近些年來，大家逐漸認識到ECMO對患者腦血流的影響，TCD作為監測腦血流變化的一種無創監測手段，也逐漸被大家認可[17, 21]。一項研究[22]表明TCD是診斷腦死亡的一種可靠工具。2020年發表的一項描述性研究[23]前瞻性地納入接受TCD的機械循環輔助裝置患者，包括應用ECMO的患者，研究顯示，應用TCD監測患者腦血流的明顯變化是可行的，并且具有可重復性。

兒童方面的相關TCD監測研究也在開展，在ECMO尤其是VA-ECMO使用過程中，對腦血流的監測更加必要。2019年的一項隊列研究[24]提示，在眾多的TCD的監測指標中，搏動指數的增加可能是ECMO對嬰兒缺血性損傷的標志，也應該引起醫生的注意。總之，在ECMO過程中對腦血流的監測，TCD已經是非常經典的一種無創監測手段。

2.3 無創腦氧飽和度監測

近些年來，NIRS在重癥監護病房中引起普遍重視，并且NIRS監測在心臟手術體外循環過程中幾乎已成為常規監測[25]，通過NIRS監測，可以發現患者雙側腦氧飽和度的變化[15]。2018年的一項前瞻性研究[26]表明在接受ECMO的患者中，急性腦損傷與NIRS監測記錄的去飽和作用頻率、持續時間和壓力有關，并且監測到隨著患者腦氧飽和度下降，出現急性腦損傷的比例逐漸增高。這提示腦氧飽和度是未來ECMO療法研究中的一個有前途的指標，值得進一步驗證。同樣在另外一項應用NIRS的研究[27]中，對于腦死亡以及一側腦梗死的患者，兩側腦氧飽和度的差值明顯增加時高度提示患者存在一側腦損傷，說明在ECMO尤其是VA-ECMO過程中，腦氧飽和度的監測有助于早期發現患者可能出現腦損傷的情況。在兒童的研究[28]中也得出了類似的結果，發現腦氧飽和度降低與近期不良神經系統轉歸有一定的相關性。

2.4 生物標志物

生物標志物也是無創監測中常用的一種手段，非ECMO所致的腦損傷中也發現了一些特異性的生物標志物。生物標志物是腦組織中存在的一些特征性物質，由于血-腦脊液屏障的破壞進入了外周血，使外周血中該物質濃度升高，而這些物質的濃度在一定程度上標志著腦損傷的嚴重程度[29-30]。但是對于ECMO過程中的生物標志物，單一生物標志物的研究通常沒有得到較好的研究結果，因為ECMO對血液、血細胞的破壞也可能影響到對相關生物標志物的監測和評估。2015年的一項研究[31]針對6種腦損傷相關生物標志物進行綜合研究，把腦損傷相關生物標志物的蛋白聯合在一起進行綜合評估，進而提高預測神經系統功能轉歸的靈敏度和特異度。

雖然以上無創監測手段都還是一些初步研究，但總而言之，建立規范化的無創多模式神經監測流程有助于腦損傷的早期發現和及時予以適當的干預措施，進而幫助改善患者預后。

3 預防和處理策略

雖然眾多關于危險因素的研究[6,8,10-13]都能夠發現對于ECMO相關神經系統并發癥的一些危險因素，但其中可控制的、可人為干預的危險因素并不多。有研究[6]顯示pH降低、低氧血癥及凝血障礙等危險因素與急性腦損傷有關。2020年的一項研究[32]旨在確定接受VA-ECMO的患者中缺血性卒中和腦出血的可干預和不可干預的危險因素，對于缺血性卒中，可干預的危險因素包括在應用ECMO的最初24 h內，是否有高氧的情況存在以及ECMO管路是否出現故障；但對于腦出血患者，沒有發現可干預的危險因素。

對于在ECMO過程中發生腦損傷的患者，目前的處理方法主要依靠內科手段。在ECMO過程中，鎮痛、鎮靜是一項必要的治療措施，但目前針對ECMO過程中鎮痛、鎮靜藥物的選擇缺乏足夠的循證醫學證據，芬太尼的清除率高，可能是ECMO過程中鎮痛的首選藥物[33]，而嗎啡可能是更好的選擇。對于鎮靜藥物的選擇，目前常用的丙泊酚和右美托嘧啶，由于它們具有高脂溶性和蛋白結合率，并不太適合于在ECMO過程中應用，而咪達唑侖雖然可能與患者譫妄有一定相關性，但對于應用ECMO的患者，可能咪達唑侖是更加被推薦的一種選擇[34]。

總之，ECMO并發中樞神經系統并發癥是導致嚴重不良轉歸的重要危險因素，在臨床實際的處理過程中，也已經發現如果患者在ECMO過程中發生中樞神經系統并發癥，對患者而言將是災難性的打擊。因此，有必要建立程序化的神經系統功能評估和監測，對ECMO相關神經系統并發癥能夠盡早識別、及時處理，目前對其尚無準確的、標準化的監測、評估及防治流程，這或許將是今后的研究重點。