心肺運動試驗在右心疾病中的應用

謝佳 唐紅 徐婷 邊葉婷

(四川大學華西醫院心內科，四川 成都 610041)

心肺運動試驗(cardiopulmonary exercise test，CPET)是一種無創的多功能檢測方法，可全面綜合地評價心肺、神經和骨骼肌肉在運動負荷下的功能情況，反映機體潛在的病理狀態[1]，目前被認為是評估心肺功能的“金標準”及量化評估心肺功能的最佳手段[2]。

肺動脈高壓(pulmonary hypertension，PH)作為右心系統疾病中最常見的一種，CPET的應用可為臨床醫生提供較為客觀的診療及預后評估參考；法洛四聯癥矯治術后患者隨訪中，最早以右心功能受損最為常見，CPET在這類患者隨訪中具有重要的價值；其他，如致心律失常性右室心肌病(arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy，ARVC)、三尖瓣下移畸形(Ebstein’s anomaly，EA)等，CPET也同樣起著極為重要的作用。現就CPET在上述一系列以累及右心系統為主的疾病中的應用做一綜述。

1 CPET在PH患者中的應用

PH是各種原因導致的以肺血管阻力進行性增加和右心衰竭進行性加重為主要特征的病理生理綜合征，其定義為海平面靜息狀態下右心導管肺動脈平均壓(mean pulmonary arterial pressure，mPAP)≥25 mm Hg(1 mm Hg=0.133 3 kPa)，或肺小動脈楔壓≤15 mm Hg同時合并肺血管阻力>3 Wood U[3]。隨著CPET的廣泛應用，越來越多的研究證實，CPET對PH患者的識別、診斷、危險分層以及預后評估等方面的臨床價值與日俱增。PH患者的CPET通常表現為峰值攝氧量(peak oxygen uptake，Peak VO2)、峰值氧脈搏顯著下降，二氧化碳通氣當量斜率(slope of ventilation to carbon dioxide，VE/VCO2slope)、生理死腔通氣與潮氣量比值明顯上升[4]，但CPET指數的變化與不同類型PH患者的運動病理生理改變相關，故對其診斷價值參考意義不同。在運動遞增過程中，VE/VCO2劇增、呼氣末二氧化碳分壓(partial pressure of end-tidal carbon dioxide，PetCO2)下降是慢性血栓栓塞性肺動脈高壓(chronic thromboembolic pulmonary artery hypertension，CTEPH)和特發性肺動脈高壓(idiopathic pulmonary artery hypertension，IPAH)的標志[5]。Ramos等[6]對CTEPH和IPAH患者進行CPET檢測，對比結果發現CTEPH患者在運動過程中存在更多的氣體交換受損，PetCO2異常可用于識別更多的臨床和血液動力學嚴重病例。Shi等[7]對CTEPH和IPAH患者進行右心導管檢測、CPET檢測以及6分鐘步行試驗，對比后發現IPAH患者攝氧效率更高，攝氧效率平臺與運動能力和疾病嚴重程度有關，而CTEPH患者mPAP、肺血管阻力和跨肺梯度壓更低。對于合并心力衰竭PH的患者，最低VE/VCO2較VE/VCO2slpoe更具有參考意義。慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)相關的PH患者，CPET指標常與疾病狀態相關，有研究[8]將合并PH的COPD患者與無PH的COPD患者對比研究發現，合并PH的COPD患者肺換氣功能明顯受損，運動耐力明顯下降，其降低程度與肺動脈收縮壓存在相關性。

1.1 單純PH

1.1.1 早期識別、診斷PH

PH患者早期無特征性的癥狀和體征，靜息狀態下診斷PH時，患者通常已處于疾病較晚期階段，生存率較低，故早期識別PH極為重要。超聲心動圖是篩查PH的常用無創手段，但靜息狀態下對于臨床表現不明顯的PH患者診斷靈敏度和特異度均較低。CPET可早期發現靜息狀態下不能發現的運動誘發肺動脈高壓。Raeside等[9]對可疑PH患者進行CPET檢查，通過尖端微壓計肺動脈導管對患者的血流動力學進行同步測量，發現運動過程中，患者的肺動脈壓力明顯升高，氧氣通氣當量/分鐘攝氧量(minute ventilation/minute oxygen uptake，VE/VO2)和VE/VCO2與運動時測量的肺動脈收縮壓呈正相關，相關系數分別為0.78和0.80。Schwaiblmair等[10]納入53例靜息狀態mPAP為21～24 mm Hg的臨界PH患者，分別在休息和手柄測試期間進行CPET和右心導管檢查，檢出運動誘導的mPAP≥35 mm Hg的患者24例，mPAP<35 mm Hg的患者29例。但由于負荷條件不同，在評價時需綜合考慮年齡、性別、體質量指數、運動類型及疾病類型等因素，故目前指南暫無相關診斷標準及界值推薦。

1.1.2 危險分層和預后評估

通過6分鐘步行試驗、N末端腦鈉肽前體(N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP)評價PH患者的心肺功能有一定局限性，而CPET能更客觀評價PH患者的心肺功能。有研究[11]發現PH患者Peak VO2占預計值百分比與mPAP呈顯著正相關。一項研究[12]對103例PH患者進行了4.7年的CPET隨訪，發現基線Peak VO2和通氣效率能反映PH的嚴重程度，且與心功能分級相關。這表明CPET可反映PH的嚴重程度。2015年歐洲心臟病協會發布的《肺動脈高壓診治指南》給出了CPET對PH患者的危險分層界值[3]：Peak VO2>15 mL/(min·kg)、Peak VO2與其預計值百分比(VO2peak%)>65%、VE/VCO2slope<36%為低危組；Peak VO2：11～15 mL/(min·kg)、VO2peak%：35%～65%、VE/VCO2slope：36.0%～44.9%為中危組；Peak VO2<11 mL/(min·kg)、VO2peak%<35%、VE/VCO2slope≥45%為高危組。

目前已有眾多研究證實CPET可預測PH患者的預后，其主要的預測指標包括了Peak VO2、VE/VCO2slope、PetCO2、峰值運動時的收縮壓(peak systolic blood pressure，peak SBP)等。Wensel等[13]通過多變量因素分析發現Peak VO2和peak SBP是評估IPAH患者預后的獨立預測因素，Peak VO2≤10.4 mL/(min·kg)、peak SBP≤120 mm Hg高度提示預后不良，1年生存率為23%；若有1種或不存在上述危險因素者1年生存率分別為79%和97%。Deboeck等[14]對136例PH患者進行6分鐘步行試驗測試和CPET檢測，發現VE/VCO2是IPAH患者的獨立生存預測因子，同時也發現Peak VO2與其生存率相關。唐毅等[15]對140例IPAH患者進行了66個月的CPET隨訪，單因素分析發現Peak VO2、無氧閾、VE/VCO2、PetCO2、峰值收縮壓、收縮壓變化值、峰值循環泵功能、心指數和WHO心功能分級都可預測IPAH患者的預后，而進行多因素Cox分析結果表明，峰值循環泵功能是唯一獨立預測IPAH患者預后的指標。在王作剛等[16]的研究中發現，VE/VCO2最低點和峰值呼氣末氧氣分壓作為CPET中代表通氣和換氣有效性的指標，可獨立預測CTEPH患者的心輸出量的改變。在Xi等[17]的研究中比較了CTEPH患者與慢性肺血栓栓塞癥患者CPET各指標的差異，VE/VCO2最低值是預測急性肺血栓栓塞癥后發生CTEPH的敏感指標。

1.1.3 療效評價和康復指導

多項研究結果表明，肺血管擴張劑對PH患者血流動力學異常和運動耐量的改善情況可通過CPET參數得到反映。Russell等[18]利用CPET觀察了106例PH患者經西地拉非治療16周后，最大攝氧量(VO2 max)和CO2通氣當量較服藥前明顯改善。一項研究[19]表明波生坦可顯著提高PH患者的Peak VO2，但對CPET患者僅能顯著升高PetCO2，不能改善Peak VO2。

有研究[20]表明，心肺運動訓練不僅能增強PH患者肌肉功能，改善其運動耐量，提高其生存率，還可降低其肺移植率。心肺運動訓練后，CPET主要表現為運動負荷增加、Peak VO2及峰值氧脈搏升高。Fox等[21]對22例IPAH或CTEPH患者進行12周以上的運動訓練，結果發現運動組的Peak VO2增加了1.1 mL/(min·kg)，對照組的Peak VO2減少了0.5 mL/(min·kg)。趙十妹等[22]對22例IPAH或CTEPH患者進行了以快走或慢走為主要運動方式的綜合康復治療研究，經過12周的觀察，發現IPAH患者CPET的最大功率和到達無氧閾時間均有明顯增加。

1.2 PH合并心力衰竭

目前CPET已廣泛應用于心力衰竭的患者中，早在2006年歐洲心臟病學會發布的《心肺運動試驗在慢性心力衰竭患者中的應用》[23]中明確指出，VO2 max<10 mL/(min·kg)的患者預后差，是心臟移植的適應證，VO2 max>18 mL/(min·kg)的患者預后較好。有少數針對合并心力衰竭PH患者的研究，將CPET用于該類患者的心功能分級和運動療效評價。羅勤等[24]納入了101例第一、四、五類的PH患者，其中包括紐約心功能分級Ⅱ～Ⅲ級患者44例，所有患者進行了CPET、右心導管、6分鐘步行試驗和NT-proBNP檢測，將所測得的心指數、肺血管阻力、紐約心功能分級進行相關性、多因素回歸和ROC曲線分析，結果認為CPET所測的VO2 max與心指數相關性好，在評價PH患者右心功能時較紐約心功能分級、6分鐘步行試驗和NT-proBNP有優勢，VO2 max<15.2 mL/(min·kg)提示患者心功能不好，該閾值敏感性為92.6%，特異性為57.5%。在Brown等[25]的研究中，12例紐約心功能分級為Ⅱ～Ⅲ級的女性PH患者，接受了為期12周，每周6次，每次45 min的步行訓練后，發現其VO2 max增加了(2.0±0.7)mL/(min·kg)，無氧域時的VO2增加了(1.3±0.5)mL/(min·kg)。

2 其他右心系統疾病

2.1 法洛四聯癥術后

法洛四聯癥矯治術(repaired tetralogy of Fallot，rTOF)后患者，最早以右心功能受損最為常見，隨著外科手術的不斷進步，rTOF患者術后30年生存率達到了90%[26]。然而，術后大量肺動脈瓣反流(pulmonary regurgitation，PR)，導致心肌逆重構和心功能進行性受損。雖然目前已有對rTOF患者多模態成像評估的指南，但成像方法通常在靜息狀態下進行，難以檢出rTOF患者隱匿的病理狀態。通過CPET可檢測出不同負荷條件下rTOF患者的心肺功能狀態，不僅可評估rTOF患者的運動耐量，還可協助選擇再手術時機，評價手術療效以及指導術后康復治療。

2.1.1 識別早期心功能障礙，評估運動耐量

CPET通過VO2 max和無氧閾預測運動狀態下的最大心排出量，早期檢測出rTOF患者心臟儲備功能受損程度。有研究[27]將CPET與超聲心動圖結合測量心肌的應變值，發現部分左室射血分數正常的rTOF患者在早期無癥狀階段就已經存在整體或局部的潛在心肌損傷，且伴有不同程度的心室舒張、收縮功能障礙。

近年來有研究發現，運動耐量減低是rTOF患者心律失常、猝死等不良臨床終點事件的預測因子[28]，評估rTOF患者的運動耐量、尋找影響運動耐量的相關因素有重要的臨床意義。Duniewska等[29]將CPET與心臟磁共振結合，對52例rTOF患者進行了研究，發現rTOF患者與正常人對比運動耐量顯著下降，同時還發現rTOF患者運動耐量與雙心室功能受損相關。Lumens等[30]對81例rTOF患者進行了研究，發現rTOF患者運動耐量較正常人明顯減低，且與右室非同步收縮顯著相關。

2.1.2 預測肺動脈瓣置換療效，協助選擇肺動脈瓣置換手術時機

PR和右室擴張是rTOF患者惡性心律失常的重要預測因素，長期大量的PR導致rTOF患者右室功能不全、運動不耐受以及快速室性心律失常甚至猝死風險增加，肺動脈瓣置換(pulmonary valve replacement，PVR)是rTOF患者最常見再干預方式。目前對于無癥狀rTOF患者，各大心臟中心多以右室舒張末期容積指數≥150～170 mL/m2作為rTOF患者的PVR指征[31]，但越來越多的學者認識到，僅以右室容積作為PVR的唯一手術指征存在較大的爭議。Babu-Narayan等[32]對220例成人rTOF患者在PVR術前及術后進行了CPET檢測，并進行隨訪追蹤，發現PVR術前Peak VO2<20 mL/(min·kg)的患者將承擔更高的手術風險，且無癥狀患者PVR術前Peak VO2每減少2 mL/(min·kg)，術后早期死亡率約增加30%。雖然目前暫無研究給出確切的CPET客觀截斷值來明確手術時機，但在許多研究中心，CPET越來越多地被用于協助選擇手術或經導管干預的時機。

2.1.3 危險分層和預測預后

多項研究表明CPET有助于rTOF患者危險分層，并推薦將其作為rTOF患者的常規隨訪工具。Giardini等[33]通過CPET對118例成人rTOF患者進行了平均(5.8±2.3)年的隨訪，發現VE/VCO2slope>39、VO2peak%≤36%的rTOF患者發生心臟相關死亡及住院的風險明顯增高。Müller等[34]對875例rTOF患者進行為期10年的CPET隨訪，發現Peak VO2≤65%、靜息狀態下QRS間期≥170 ms的rTOF患者，死亡和發生持續性室性心動過速的風險增加11.4倍。此外，還發現VE/VCO2slope≥31.0%、Peak VO2≤65%以及QRS間期≥170 ms可獨立預測rTOF患者的不良事件發生率，并且有較高的特異性和敏感性。近期Shafer等[35]的研究也證實了VE/VCO2slope與rTOF患者的死亡率相關。

2.1.4 開具運動處方，指導康復

CPET可協助rTOF患者選擇合適的運動方式以及合理的運動量，既能提高運動耐受能力，改善生活質量，又能避免過度運動加重心臟負荷。有研究通過CPET檢測發現體育運動可提高rTOF患者的Peak VO2、調節心臟自主神經功能，并對室性心律失常有益。Yang等[36]根據ESC關于先天性心臟病患者的運動建議，對112例rTOF青少年和成人患者進行了高、中、低強度的運動，結果顯示青少年和成人rTOF患者VO2peak%的最佳臨界值分別為67%和77%，VE/VCO2slope的最佳臨界值分別為86%和100%，VE/VCO2的最佳臨界值分別為22 L和28 L。

2.2 ARVC

ARVC是一種病理表現為右室心肌被纖維脂肪替換的常染色體顯性遺傳心肌病，臨床表現為不明原因的充血性心力衰竭、反復室性心律失常和猝死。CPET可用于ARVC患者的危險分層，也可作為心臟移植的參考指征。近期，在Scheel等[37]的研究中，38例ARVC患者接受了50次CPET，其中29例患者完成了最大測試，研究發現VE/VCO2slope>34%與VE/VCO2slope≤34%的患者比較，多數存在中-重度的右室擴張和心力衰竭，在不接受心臟移植的情況下生存率更差。

2.3 EA

EA是指三尖瓣移位或發育不全，導致原右心室部分心房化以及右心房擴大，是一種相對罕見的心臟畸形。有多項研究[38-39]將CPET與超聲心動圖、心臟磁共振結合，尋找影響EA患者的運動耐量因素，其中有研究通過CPET對比EA術后Peak VO2較術前增加，由此來評價手術療效。有研究發現術前靜息狀態下的氧飽和度是影響EA患者運動耐量、運動峰值氧飽和度和峰值心率的重要預測因子，年齡、性別以及心臟大小影響EA術后患者的Peak VO2。在Radojevic等[40]的研究中，51例EA患者接受了CPET檢測，發現VO2peak%<60%的EA患者死亡、住院以及手術風險明顯增加，認為運動耐量下降與EA患者疾病本身的嚴重程度有關，Peak VO2是EA患者臨床預后強有力的獨立預測因子。

3 小結

CPET可量化評估心肺功能，是一種可同時反映心肺代謝及整體功能的無創檢查方法，可有效應用于右心疾病的的診斷、危險分層、療效評價、預后評估和康復指導等方面。