生物標志物預測心臟再同步化治療反應性的研究進展

吳文堅 王齊齊 周冬辰 胡曉晟 劉忠

(浙江大學醫學院附屬第一醫院，浙江 杭州 310003)

心力衰竭(heart failure，HF)是各種心臟疾病的終末階段，是心血管疾病的主要致死原因之一，盡管標準抗HF藥物治療能夠減輕心臟負荷，改善心室重塑，提高生活質量，但仍有一部分患者臨床癥狀無明顯改善，甚至出現心功能進一步惡化。眾多臨床試驗顯示，心臟再同步治療(cardiac resynchronization therapy，CRT)改善心臟機械收縮不同步，提高射血分數，減輕臨床癥狀，降低住院率和死亡率，CRT已經成為慢性HF非藥物治療的另一種重要治療方式。然而，即使臨床實踐中嚴格按照指南選擇患者，仍有30%的患者CRT無反應[1]。因此，尋找有效的CRT反應性預測指標，對于患者臨床癥狀和預后的改善，減輕疾病醫療負擔有重要的臨床意義。現就近年來對預測CRT反應性的生物標志物研究進行綜述，旨在尋找能有效預測CRT反應性并能為治療決策提供參考的生物標志物，為HF精準治療提供依據。

1 細胞外基質和纖維化生物標志物

CRT反應最重要的標志之一是心室逆向重塑，這一過程可能涉及細胞外基質(extracellular matrix，ECM)和半乳糖凝集素-3(galectin-3，Gal-3)的周轉變化[2]。反映ECM代謝狀態的Ⅰ型前膠原羧基端肽(carboxy-terminal propeptide of procollagen type Ⅰ，PⅠCP)、Ⅰ型前膠原氨基端肽(N-terminal propeptides of type Ⅰ procollagens，PⅠNP)、Ⅲ型前膠原氨基端肽(N-terminal propeptides of type Ⅲ procollagens，PⅢNP)、Ⅰ型膠原羧基端肽(carboxy-terminal telopeptide of type Ⅰ collagen，ⅠCTP/CⅠTP)、基質金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase，MMP)、組織金屬蛋白酶抑制物[3]，以及與HF、心肌纖維化密切相關的Gal-3[4]等在外周循環的含量，可作為無創性檢測指標提供心肌重構的量化信息，并可能預測CRT反應性。

Massoullie等[5]在一項前瞻性研究中入選60例HF患者，發現PⅠNP及ⅠCTP的基線濃度在CRT反應者與無反應者之間無顯著性差異，另外，與無反應者相比，CRT反應者基線PⅠCP、PⅢNP的濃度明顯較低(P<0.05)，多因素分析顯示PⅠCP ≤163 ng/mL是CRT反應性的獨立預測因子，而PⅢNP則不能預測CRT反應性。Sokal等[6]在研究ECM標志物(PⅠNP、PⅢNP、MMP-2和MMP-9)與CRT反應性及臨床預后關系時，卻得出了相反的結論。該研究納入了74例CRT患者，結果顯示較低的PⅢNP是CRT反應性的獨立預測因素，并可獨立預測全因死亡率和主要心血管不良事件(major adverse cardiac events，MACE)，而PⅠNP、MMP-2和MMP-9與CRT反應性以及臨床預后均無關。Lopez-Andres等[2]在CARE-HF臨床試驗的子研究中，分析了ECM標志物在CRT反應性及遠期臨床結局中的預測價值，結果顯示PⅠNP、PⅢNP、ⅠCTP以及MMP-1均不能預測CRT反應性，但是較高的PⅢNP以及低水平的MMP-1與長期心血管不良結局有關，部分支持了Massoullie等[5]的結論。考慮到這些研究樣本量較小，其實用性需要大樣本的研究證實。

Gal-3是一種多功能的β-半乳糖蛋白，在炎癥、組織修復、纖維化及心室重塑中起著重要作用，是HF的重要標志之一[4]。在CARE-HF臨床試驗的子研究中，研究者發現Gal-3不能預測CRT反應性，但是多因素分析表明Gal-3>30 ng/mL與死亡及HF住院有關(P=0.004)[2]。Andre等[7]的研究結果卻與之相反，他們嚴格依據指南選入61例植入CRT的HF患者，結果顯示Gal-3>22 ng/mL是CRT無反應及長期預后的獨立預測因子。

總之，現有的數據表明ECM和纖維化標志物在預測CRT反應性方面存在互相矛盾的結果，需要大樣本的前瞻性研究來闡明和確定這些標志物在CRT反應性預測中的作用。但是PⅢNP、Gal-3在預測CRT術后的遠期預后方面卻顯示出較為一致的結論，這提示在臨床實踐中可以通過檢測這些生物標志物評估患者的預后情況。

2 神經激素生物標志物

腦鈉肽(brain natriuretic peptide，BNP)和N末端腦鈉肽前體(N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP)是HF診斷和預后評估的重要生物標志物[8]。

在此基礎上，學者們對其預測CRT反應性的價值進行了研究。現有的基線BNP或NT-proBNP預測CRT反應性的證據尚存在爭議。一些學者研究發現術前BNP是CRT反應性的獨立預測因子[9]。此外，有學者研究發現基線NT-proBNP是CRT植入者術后全因死亡率和MACE的獨立預測因素[6]。但也有研究并未顯示基線BNP與CRT反應有任何相關性[10]。但是術后BNP或NT-proBNP的變化與CRT反應性的關聯得到了較多研究的證實。Debska-Kozlowska等[11]入組46例HF患者，檢測術前、術后1個月以及術后3、6和12個月的NT-proBNP濃度，隨訪期間CRT反應組的NT-proBNP濃度明顯降低，結果顯示NT-proBNP的降幅與CRT反應性相關，ROC曲線分析中，以NT-proBNP降幅579 pg/mL為截斷值，預測CRT反應性的敏感度和特異度分別為75.0%和57.7%。Bakos等[12]對202例植入CRT的HF患者進行3年的隨訪，得出了相似的結論，研究發現NT-proBNP的降幅與CRT反應性以及心血管不良預后相關。而在一項納入137例HF患者的前瞻性觀察研究中卻得出了不同的結論[13]，監測患者術前及術后6個月的NT-proBNP濃度，研究表明NT-proBNP的降幅在CRT反應組與CRT無反應組無顯著差異(P=0.37)。

基線BNP或NT-proBNP預測CRT反應性的價值仍存在爭議，待大規模的多中心臨床研究以進一步明確，但結合現有的研究，動態檢測BNP或NT-proBNP濃度的變化應納入CRT患者隨訪評估的指標之中，有助于臨床醫生從客觀上評估患者心功能的改善并為進一步治療提供參考。

3 代謝類生物標志物

代謝組學研究表明，HF患者體內出現了循環代謝產物的異常，這些代謝產物有助于認識HF發生發展過程中的病理生理機制。另外，有學者研究表明HF患者的代謝改變可作為危險分層的評價指標[14-15]。目前HF患者代謝產物和CRT反應之間的關系的研究較少且存在爭議。Yang等[16]對32例健康人以及42例植入CRT的HF患者進行前瞻性研究，研究發現HF患者游離脂肪酸、肉堿、β-羥丁酸和膽紅素比健康人明顯升高，脂質種類在HF患者與健康人之間也出現了異質性改變，此外，他們發現4種磷脂酰膽堿代謝物在CRT反應組與CRT無反應組之間存在顯著差別，在ROC曲線分析中，以0.275為最佳截斷值，基于這4種磷脂酰膽堿代謝物的預測模型預測CRT反應性的敏感度和特異度分別為83.3%和90.0%。在另一項研究血清代謝物與CRT反應性關系的小樣本研究中，在CRT反應組與CRT無反應組之間也觀察到不同的代謝物，并根據L-精氨酸和牛磺酸的濃度建立預測模型，以0.343為截點，預測CRT反應性敏感度和特異度分別為88.2%和87.5%[17]。Gong等[18]選入105例HF患者為研究對象，研究發現異亮氨酸、色氨酸和亞油酸的組合也有助于預測CRT反應性。但Padeletti等[19]在一項納入32例接受CRT治療的HF患者的前瞻性研究中卻得出了相反的結論，他們認為代謝產物不能預測CRT反應性。另外，高尿酸血癥是嘌呤代謝異常的反應，被認為是HF患者預后不佳的重要標志，2018年一項研究評估了術前血尿酸水平預測CRT療效的能力，Perge等[20]納入129例HF患者，定義術后6個月左室射血分數增加≥15%且無死亡為臨床反應，研究顯示基線尿酸>386 mmol/L是臨床無反應和5年死亡率的獨立預測因子。監測循環代謝產物的變化無疑為認識HF病理生理過程以及評估CRT反應性提供了新的視角，目前研究中涉及的大多數代謝標志物在臨床使用較少甚至未納入臨床檢測體系，需要進一步的大樣本量、多中心的前瞻性臨床研究證實這些指標的價值，并為其臨床廣泛應用打下基礎。

4 氧化應激類生物標志物

對HF發病機制的研究表明，氧化應激在HF的發生發展中起著重要作用。目前探討氧化應激相關標志物預測CRT反應性的研究很少。Sunman等[21]對44例CRT患者進行了為期1年的隨訪，研究顯示CRT反應者髓過氧化物酶(myeloperoxidase，MPO)、氧化型低密度脂蛋白等氧化應激標志物較基線顯著降低，并發現氧化型低密度脂蛋白是CRT反應性的獨立預測因子。另外，Sultan等[22]對53例接受CRT的HF患者進行為期90 d的臨床隨訪，研究發現CRT反應者基線MPO濃度顯著高于無反應者，在ROC曲線分析中，MPO≥242 ng/mL預測CRT反應性的敏感度和特異度分別為93.5%和71.4%。為了在術前有效篩選CRT反應者與無反應者，需要其他的指標來補充已經確認的臨床參數，氧化應激類生物標志物展現出了一定的價值，但其臨床實用性需要大型前瞻性研究來證實。

5 胱抑素C

胱抑素C(cystatin C，CysC)是廣泛分布于有核細胞和體液中的一種半胱氨酸蛋白酶抑制劑，不僅是腎功能的標志物，也可預測HF患者心血管事件發生率。已有學者對CysC能否評估CRT療效進行了研究，一項納入133例植入CRT的HF患者的前瞻性觀察研究結果表明，基線CysC不僅可預測術后MACE，還與6個月后CRT無反應相關，此外，還發現術前和術后連續測量CysC>1 mg/L與CRT無反應、6分鐘步行距離減少以及2年MACE相關(P<0.04)[23]。另一項回顧性研究分析了76例患者CRT術前和術后血清CysC濃度和超聲心動圖各參數的變化[24]，研究發現較低的血清CysC基線水平是預測CRT反應性的獨立預測因素(P=0.028)。檢測CysC可重復性好，且受研究人員、技術問題等因素的影響較小，有望成為監測慢性HF患者CRT植入效果的可靠、有效的早期生物標志物。現有的研究隨訪時間短，樣本量小，CysC評估CRT遠期預后的價值以及研究結果的可靠性均需要未來的前瞻性臨床研究進一步驗證。

6 總結與展望

筆者從ECM重塑、神經內分泌和氧化應激等方面對預測CRT反應性的生物標志物的證據進行了總結，發現了有希望的候選生物標志物。但目前對于哪種生物標志物是預測CRT反應性的可靠標志物，尚未取得共識。筆者以為與以下局限性有關：首先，如今CRT反應性的定義未達成普遍共識，現有的CRT反應性評價標準包括臨床指標、超聲心動圖指標、心血管事件指標和復合指標等，不同研究中CRT反應性的定義差異較大。其次，現有的研究大多為單中心的小樣本研究，未得到大規模多中心研究的驗證。再者，非缺血性心肌病與缺血性心肌病在病理生理機制和病理改變上存在較大差異，心肌基質的異質性可能會影響某些預測因子的預測價值。隨著精準治療理念的提出，應用生物標志物判斷CRT療效和預后，有助于為患者選擇個體化的治療決策，并可能成為提高CRT反應率，改善預后的有效途徑。未來需要更多大樣本、多中心、前瞻性的臨床研究來尋找和驗證高特異度和敏感度的生物標志物，聯合多個生物標志物可能會更準確地預測CRT反應性。

綜上所述，關于生物標志物預測CRT反應性的臨床研究，雖已經取得一定成果，但依然有諸多問題等待攻克。