電針治療神經病理痛機制的研究進展

孫嘉璐（綜述） 呂 寧（審校）

（復旦大學腦科學研究院 上海 200032）

據最近統計，慢性神經病理痛在全球人口中的發生率達到6.9%～10%，對患者生活和社會經濟造成重大負擔［1］，而目前臨床上尚無很好的治療手段，現常用的治療藥物仍以阿片類、抗抑郁類、抗癲癇類等藥物為主［2］，這些藥物常常效果不佳、針對少部分患者有效且伴有副作用［3］。不同誘因可導致神經病理痛，如切斷或損傷神經、代謝綜合征、病毒感染、自體免疫反應等，表現癥狀包括陣發性或持續性自發痛，觸、冷、熱痛覺超敏（allodynia）及痛覺過敏（hyperalgesia）［3-5］，并且很多轉為慢性疼痛，在許多患者中還會引發焦慮、抑郁等情緒障礙的共病［6-7］，給患者帶來巨大的痛苦。

針刺療法起源于中國，在亞洲國家有悠久的臨床應用基礎，對于多種疾病被證實有較好的療效，其中包括對慢性疼痛的治療。在基礎研究中，大量證據表明電針可以有效緩解多種神經病理痛動物模型中的觸誘發痛及冷、熱痛敏，包括模擬外周神經壓迫或切斷損傷的結扎或切斷類模型、紫杉醇化療痛、糖尿病神經病理痛、皰疹后遺神經病理痛等模型［8-13］。

由于近年來電針治療神經病理痛的機制研究積累了大量重要的進展，但尚未見有文獻對其歸納總結，本文對多種神經損傷模型中電針鎮痛的機制研究進行總結，并對存在于外周、脊髓至高級中樞各個層面的鎮痛機制進行綜述。

外周機制

調節離子通道的表達與活性 神經病理痛的發病機制之一是外周神經的病變，其中初級傳入神經上離子通道的活性和表達量的改變可導致異位放電，進而產生痛覺敏化。已知瞬時感受器電位香草 酸 受 體（transient receptor potential vanilloid，TRPV）家族離子通道參與介導各種疼痛，包括神經病理痛。一項最近的研究中發現電針可以下調紫杉醇化療痛模型中背根神經節（dorsal root ganglion，DRG）過表達的TRPV 1通道，并可抑制其功能活性［14］。在另一項研究中曾觀察到類似的現象：對脊神經結扎模型（spinal nerve ligation，SNL）大鼠進行電針治療，在結扎神經前后的未受損DRG中TRPV 1的過表達均受到抑制［15］。

在三叉神經病理痛模型中，連續電針14天可顯著減少半月神經節中超極化激活的環核苷酸門控陽離子通道（hyperpolarization-activated cyclic nucleotide-gated channel，HCN）家族通道的表達，而該通道可通過內向電流誘發神經病理痛的異位放電［11］。

調節外周促炎/抑炎細胞因子的平衡 不同的神經損傷模型中，在mRNA和蛋白水平均觀察到電針對DRG中促炎細胞因子IL-1β和IL-6的抑制效果，而2 Hz低頻電針可以上調神經損傷后表達降低的IL-10［16-18］，這種對于DRG促炎/抑炎細胞因子平衡的調節可有效緩解疼痛。

對外周其他通路的調節 由既往研究已知DRG中ATP門控的P2X3型受體（ATP-gated P2X3 receptor，P2X3R）在慢性壓迫性損傷模型（chronic constriction injury，CCI）、SNL、糖尿病神經病理痛等模型中表達增加，并促進痛覺信號向中樞的傳遞，而對于這些模型給予電針均可部分甚至完全反轉P2X3R的上調，進而發揮鎮痛功效［19-20］。

在化療痛的發展中觀察到核因子E2相關因子2（nuclear factor erythroid 2-related factor 2，Nrf2）/抗氧化反應序列元件（antioxidant response element，ARE）抗氧化通路受到破壞，外周氧化應激產物堆積引發痛敏；而電針可以修復Nrf2/ARE的活性，從而抑制超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）等氧化產物的上調，緩解神經病理痛［13］。

在糖尿病神經病理痛模型中，電針能下調坐骨神經中葡萄糖調節蛋白78（glucose-regulated protein 78，GRP78）和caspase-12，顯著抑制外周神經細胞的凋亡，表現出神經保護作用［12］。

中樞機制

抑制脊髓膠質細胞激活 近些年來，大量對于電針鎮痛機制的研究涉及脊髓膠質細胞活性的調節，其中通過多種手段檢測到電針后星形膠質細胞的特異性標記物膠質纖維酸性蛋白（glial fibrillary acidic protein，GFAP）和小膠質細胞標記物離子鈣接頭蛋白抗原（ionized calcium-binding adaptor molecule 1，Iba-1）、分化抗原簇分子11b（cluster of differentiation molecule 11b，CD-11，又 名OX-42）、跨 膜 蛋 白 119（transmembrane protein 119，TMEM 119）等在mRNA及蛋白水平的下調［8-9，21-24］。在各種模型上均觀察到一致的證據，證明電針可以通過抑制星形膠質細胞和小膠質細胞的病理激活發揮鎮痛作用［8，10，25-26］。

小膠質細胞中的轉錄因子干擾素調節因子8（interferon regulatory factor 8，IRF8）和表面趨化因子受體CX3CR1對小膠質細胞激活發揮重要作用，而電針可以抑制選擇性神經損傷模型（spared nerve injury，SNI）中這些分子的過表達［27］。另有研究表明，電針可以抑制SNI和化療痛模型中脊髓Toll樣受體4（toll-like receptor 4，TLR4）/髓樣分化因子88（myeloid differentiation factor-88，MyD88）/核 轉 錄因子 κB（nuclear factorκB，NF-κB）通路的激活，該通路位于小膠質細胞［21，28］。電針還能下調脊髓中高遷 移 率 族 蛋 白B1（high mobility group box 1，HMGB1），該分子能通過與小膠質細胞表面跨膜受體TLR4結合激活小膠質細胞，并參與介導神經病理痛的發展［29-30］。電針抑制星膠質細胞激活的作用被證實可由腺苷酸A 1受體介導，鞘內給予特異性拮抗劑阻斷A 1受體可以反轉電針對星膠質細胞的抑制，并抵消電針的鎮痛效果［31］。

電針對神經損傷后小膠質細胞、星膠質細胞病理性激活的抑制作用將進一步對膠質細胞中的痛相關分子及通路產生負向調節，如絲裂原活化蛋白激 酶p38（p38 mitogen-activated protein kinase，p38 MAPK）通路等［24］；而一些介導膠質細胞-神經元通訊的痛相關通路也受到抑制，如腦源性神經營養因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）/原 肌球蛋白相關激酶受體B（tropomyosin-related kinase receptor B，TrkB）通路等［26］。

調節脊髓炎癥因子 有證據表明，電針14天可以顯著降低化療痛大鼠脊髓中IL-1β和TNF-α的蛋白含量［21］。在SNI和CCI模型中，脊髓IL-1β 在mRNA及蛋白水平的上調均被電針有效抑制［22，31-32］，SNL、CCI模型中IL-6蛋白在給予電針后顯著下調［23，31］。對于電針抑制炎性因子的機制，有研究發現電針能通過抑制脊髓P2X7型離子通道陽性的小膠質細胞激活從而減少IL-18和IL-1β的合成與釋放［33］，而星形膠質細胞A 1受體參與介導電針對TNF-α的調節［31］。

電針對于SNI損傷后脊髓抑炎因子IL-10的表達與釋放有促進作用，且阻斷IL-10可以翻轉電針的鎮痛效果，而進一步觀察證實電針僅上調表達在小膠質細胞的IL-10，而對星形膠質細胞中的IL-10無顯著影響［34］。本實驗室在小鼠足跖切口痛模型上觀察到電針后IL-10 mRNA及蛋白水平上調，鞘內阻斷IL-10能翻轉電針對脊髓LTP的抑制和對機械痛敏的緩解，提示IL-10是電針發揮鎮痛作用的重要靶點之一［35］。

激活內源性阿片系統 對于電針激活內源性阿片肽系統的研究之前有大量報道，如低頻（2 Hz）和高頻（100 Hz）電針可分別通過體內的μ、δ阿片受體和κ受體介導鎮痛［36］，而低頻電針的鎮痛效果較高頻更為顯著［37-39］，說明μ、δ系統可能在鎮痛中發揮更大的作用。最新研究表明，電針通過上調脊髓IL-10/β-內啡肽通路緩解SNL神經病理痛［34］。在皰疹后遺神經病理痛模型中發現低頻電針可通過激活μ阿片受體，降低脊髓軸突導向因子-1（Netrin-1）及其受體結腸癌缺失蛋白（deleted in colorectal cancer，DCC）的表達，進而形成抑制傳入神經出芽的脊髓環境，減輕觸誘發痛［40］。

抑制脊髓水平痛相關信號通路 在神經病理痛的發展過程中，已知一些脊髓水平的信號通路如c-Jun氨基末端激酶（c-Jun N-terminal kinase，JNK）/c-Jun、細胞外調節蛋白激酶1/2（extracellular regulated protein kinases 1/2，ERK1/2）、環磷酸腺苷（cyclic adenosine monophosphate，cAMP）/蛋 白 激酶A（protein kinase A，PKA）/環磷腺苷效應元件結合蛋白（cAMP-response element binding protein，CREB）、L-精 氨 酸（L-arginine，L-Arg）/一 氧 化 氮（nitric oxide，NO）/環 磷 酸 鳥 苷（cyclic guanosine monophosphate，cGMP）通路顯著激活，這些通路被證實參與病理狀態下痛覺敏化的形成［41-44］。而大量研究［43-46］表明，電針可以通過對脊髓痛相關分子通路的調節起到鎮痛作用。在嗎啡引發神經病理痛的模型中，電針激活脊髓大麻素Ⅰ型受體（cannabinoid-type 1 receptor，CB1），進而抑制下游ERK 1/2通路［47］。電針能降低CCI大鼠脊髓ERK 1/2和P2X3R的蛋白水平，而特異性阻斷ERK1/2也可導致P2X3R的下調，提示電針可能通過調節ERK 1/2通路降低P2X3受體表達，從而影響痛信號的傳遞［48］。

對痛相關腦區及腦環路的調節對電針鎮痛的早期研究集中于探索外周和脊髓機制，而近些年有更多研究關注電針對于病理痛狀態下感覺、情緒與認知相關腦區及腦環路的影響。Ma等［49］通過建立臂叢神經損傷模型（brachial plexus avulsion injury，BPAI），利用fMRI成像建立全腦連接模型，根據以往fMRI數據選定軀體感覺皮層S1、下丘腦、杏仁核及其間的雙向投射為關注區域（region of interest，ROI），經比較分析發現，長期電針使下丘腦和杏仁核向S1的有效投射減弱，從而一定程度阻斷了皮層-邊緣系統間雙向投射介導的痛信號放大和維持。

另一在BPAI模型中的研究［50］運用PET/CT成像 ，以 18F-氟 代 脫 氧 葡 萄 糖 （18F-fluorodeoxyglucose，18F-FDG）顯示腦區代謝活性，在電針4周后檢測顯示，對側感覺及運動皮層，雙側中腦導水管周圍灰質（periaqueductal gray，PAG）、對側扣帶回及島葉（與痛相關），對側眶額葉皮層和同側的腹側海馬（與情緒、認知相關）均表現出活性改變。

對CCI后PAG和海馬腦區興奮/抑制性遞質系統的研究發現，給予電針后PAG和海馬的γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，GABA）受體表達增加，同時海馬中興奮性遞質谷氨酸下調，而PAG中抑制性遞質GABA下調［51］。另有研究顯示，電針通過作用于 腹 外 側PAG（ventrolateral periaqueductal gray，vlPAG）中谷氨酸能及GABA能神經元上的CB1受體，促進vlPAG腦區的激活以加強對痛覺的下行抑制［52］。這些結果提示電針對痛感覺與情緒、認知高級中樞的調節是介導電針鎮痛的一個重要機制，值得更深入的研究。

結語電針可通過對神經病理痛形成和發展中涉及的各個環節實現整體調控，包括外周傳入神經、脊髓、腦和免疫系統等等，多種機制形成復雜的網絡并相互影響。在各個層面，電針主要通過調動人體內源的修復、抑制性機制（包括抗氧化機制、抑炎細胞因子、GABA能抑制性系統、PAG等下行抑制相關腦區），并同時抑制病理狀態下產生的過度激活（興奮性離子通道、促炎因子、膠質細胞激活、興奮性信號通路及痛相關腦區的激活），通過對機體系統“正”“負”平衡的調節起到治療神經病理痛的效果。

隨著對電針鎮痛的分子、細胞及環路機制的探索不斷加深，將為針刺治療神經病理痛的臨床推廣提供更加完善的理論基礎。而對電針鎮痛靶點的理解，為電針與其他治療手段的協同應用提供了支持。

作者貢獻聲明孫嘉璐 論文構思與設計，文獻調研與整理，論文撰寫。呂寧 論文構思與設計，論文修改和定稿。

利益沖突聲明所有作者均聲明不存在利益沖突。