影像組學在鼻咽癌中的研究

謝彥，朱文珍

鼻咽癌是一種發生在鼻咽頂部與側壁的惡性腫瘤。其地理分布極不均衡，超過70%病例發生于東南亞。我國南部地區鼻咽癌平均發病率約為30/10萬[1，2]。目前，局部復發和遠處轉移是鼻咽癌治療失敗最常見原因[3]，早期診斷與合理治療對鼻咽癌患者預后至關重要。

常規影像學如計算機斷層成像(CT)、磁共振成像(MRI)、超聲成像(US)等因其無創、可重復、快速等特點在臨床中得到廣泛應用[4]。醫生可通過其圖像了解鼻咽癌局部浸潤范圍及淋巴結和遠處臟器轉移情況以進一步制定適合治療方案[5]。目前，常規影像學在鼻咽癌研究日漸成熟如King等[6]比較了原發早期鼻咽癌與鼻咽部良性增生MRI圖像，結果發現與良性增生相比，鼻咽癌具有體積較大、形態不對稱、信號不均勻、粘膜深部白線局灶性消失和腺體間隔缺失或扭曲等特征。Feng等[7]發現放射治療后MRI圖像顯示淋巴結壞死是鼻咽癌獨立陰性預后因子。常規影像學在臨床應用中仍然存在一定的局限性。首先，常規影像學特征的判斷缺乏定量標準且容易受到醫生主觀性的影響。其次，常規影像學特征在鑒別診斷、評估治療反應以及預測預后情況等方面準確性有限。King等雖然發現大多數T1期的鼻咽癌可通過常規影像學特征如腫瘤形態不對稱來判斷，但仍有約11.9%早期鼻咽癌呈對稱性生長。由于缺乏明顯的浸潤性，這些早期腫瘤在常規影像學圖像上很難被發現。另外，常規影像學只能獲得腫瘤的宏觀信息，難以通過基因、蛋白、代謝等信息對腫瘤的微觀環境進行解釋[8]。

影像組學技術能及時發現鼻咽癌患者因病情變化而改變的紋理特征，在鼻咽癌的鑒別診斷、療效評估和預后分析等方面都展現了極大優勢。影像組學的優勢如下：①能從多個層面甚至全部層面深入挖掘圖像微觀特征從而對鼻咽癌異質性進行全面評估，為常規影像學起到一定輔助作用[9]；②對于體積小、解剖結構復雜腫瘤，常規病理活檢操作困難且容易遺漏。然而影像組學能夠從腫瘤整體空間異質性來解釋腫瘤微觀特征，起到"虛擬活檢"作用[10]；③影像組學特征可反映與腫瘤相關的基因、蛋白、代謝等信息。一些學者將影像組學與基因組學、蛋白質組學相結合，研究腫瘤分子表型及微觀環境與影像組學特征之間的聯系，從而為腫瘤精準治療探索提供一種新方法[11，12]。

影像組學在鼻咽癌中應用

近年來，隨著醫學圖像質量的提高和機器學習算法的進步，鼻咽癌影像組學迅速發展，主要應用于鑒別診斷、療效評估、預測預后情況和放療不良反應等方面。

1.鑒別診斷

部分鼻咽部疾病常規影像學表現有一定的相似性，但由于不同疾病治療方案存在較大差異，準確鑒別鼻咽癌與其他鼻咽部病變有助于臨床決策。鼻咽癌影像組學研究通過大量提取和挖掘圖像特征并對這些特征進行量化分析來評估腫瘤內部的異質性，進而提高腫瘤疾病診斷準確性。

Tsai等[13]分別從鼻咽癌和正常腺樣體組織CT圖像中提取41個紋理特征，發現其中32個紋理特征在兩者鑒別中具有顯著差異，由此說明CT紋理分析有助于鑒別鼻咽癌和正常腺樣體組織在微觀水平的基本結構差異。PET/CT在鑒別腫瘤與炎癥組織方面表現出較差特異性。Lv等[14]研究FDG-PET/CT影像組學在鼻咽癌與慢性鼻咽炎鑒別診斷中的作用，發現一些影像組學特征鑒別能力優于常規影像學特征如總和熵(SumEntropy)、SZLGB、LGZE。Du等[15]用影像組學方法對鼻咽癌治療后炎癥與局部復發進行鑒別。他們將鼻咽癌治療后病理證實的35個炎癥患者和41個復發患者納入研究，對PET/CT圖像采用不同的影像組學特征提取與篩選方式以選擇鑒別鼻咽癌治療后局部復發與炎癥最佳的機器學習方法。最終發現最小冗余最大相關(MRMR)和Fisher分數(FSCR)與大多數分類器結合均可顯示出較高的診斷性能，其中Fisher分數(FSCR)與隨機森林(RF)的交叉組合具有最高的診斷性能(AUC 0.892)。

由此可見，影像組學方法能夠較準確地鑒別部分常規影像學表現相似的疾病，為鼻咽癌臨床診斷提供客觀依據。但是影像組學在鼻咽癌鑒別診斷中的應用尚處于初期發展階段，病理活檢仍然是鼻咽癌鑒別診斷金標準。

2.療效評估

放療、化療和手術治療為腫瘤疾病常見治療方式。由于腫瘤異質性和患者個體差異，盡管相同TNM分期的患者接受類似治療方案仍有超過20%患者治療效果較差[4]。研究已發現利用影像組學能夠為腫瘤患者提供更個性化的治療方案如鼻咽癌[16]、肝癌[17]、前列腺癌[18]等以節約成本和避免過度治療。

Liu等[16]對53例鼻咽癌患者MRI圖像進行紋理分析發現從T1WI、T2WI和DWI中提取紋理特征均有較高預測同步放化療療效潛力(準確度85%～100%)，但基于T1WI序列紋理特征能更加準確地區分對同步放化療有應答患者與無應答患者。Yu等[19]從70例活檢證實的鼻咽癌(Ⅱ～ⅣB期)患者MRI圖像提取影像組學特征構建預測模型來評估自適應性放療治療效果。發現在增強T1WI、T2WI和T1WI-T2WI模型訓練集中AUC分別為0.962、0.895和0.984，測試集AUC為0.852、0.750和0.930。這項研究說明影像組學在評估自適應性放療療效方面具有較好效能且T1WI-T2WI聯合模型預測效能優于單獨增強T1WI和T2WI模型。Zhao等[20]結合臨床特征(性別和白細胞水平)與19個MRI影像組學特征建立列線圖模型以預測鼻咽癌患者對誘導化療應答情況。研究發現影像組學預測誘導化療有效組患者3年無進展生存率高于誘導化療無效組(84.81% vs 39.75%,P<0.001)。另一研究[21]利用影像組學模型預測鼻咽癌患者對誘導化療的應答情況。基于多序列(T1WI、T2WI、壓脂T2WI和增強T1WI)的影像組學模型預測效能優于單序列(增強T1WI)影像組學模型預測效能，AUC值分別為0.822和0.715。這項研究說明預測模型篩選出無應答患者可避免無效誘導化療帶來藥物毒性，而且基于多組圖像建立影像組學模型預測效能可能優于單圖像影像組學模型預測效能。未來研究可從多組圖像中提取影像組學特征，更全面地評估鼻咽癌患者對治療方式應答情況。

影像組學在鼻咽癌療效評估方面具有較好前景。它能協助臨床醫生制訂適用性更高治療方案，使患者最大獲益。

3.預測預后情況

雖然TNM分期系統在腫瘤疾病治療方案的制訂和預后情況的預測等方面起著舉足輕重的作用，但是它僅僅反應了腫瘤侵犯的解剖結構而忽略了腫瘤內部特征，因此不能準確地預測腫瘤預后情況。研究已經證明了影像組學預測預后情況能力且發現影像組學特征與腫瘤局部進展、遠處轉移和復發有關[22,23]。

Zhang等[24]利用LASSO方法篩選出8個與鼻咽癌進展顯著相關的影像組學特征來構建預測模型，發現結合增強T1WI與T2WI的影像組學模型預測晚期鼻咽癌進展效能(AUC 0.886)優于單獨增強T1WI(AUC 0.793)或T2WI影像組學模型(AUC 0.813)。另一研究認為基于多參數磁共振成像影像組學是一種新的個體化評價晚期鼻咽癌無進展生存期方法[25]。Zhuo等[26]從訓練組鼻咽癌患者T1WI、T2WI和增強T1WI圖像中提取腫瘤區域影像組學特征，經過一致性聚類和聚集后得到生存風險不同的4個亞組，然后通過SVM分類器將驗證組中的MRI切片分別分類到4個亞組。結果表明據影像組學特征將鼻咽癌患者按照4個亞組進行風險分級是可行的，影像組學特征對生存風險的預測能力(訓練組：C指數0.827,P<0.004 ；驗證組：C指數0.814,P<0.002)優于T分期(訓練組：C指數0.815,P=0.002；驗證組：C指數0.803,P=0.024)，更具有穩定性和競爭力。Zhang等[27]將鼻咽癌患者初次治療前MRI圖像影像組學特征與臨床特征相結合來評估局部復發風險。結果發現根據影像組學特征與臨床特征相結合建立列線圖在驗證隊列中具有良好評估能力(C指數0.74)，該列線圖成功地將這些患者分為低、高風險組，其局部無復發生存率有顯著差異(P<0.05)。一回顧性研究納入110例晚期鼻咽癌患者，對影像組學6種特征選擇方法和9種分類方法性能進行評價，以選擇預測晚期鼻咽癌局部治療失敗和遠處轉移最優影像組學機器學習方法。隨機森林(RF)選擇方法與隨機森林分類方法結合有最高預測性能(AUC 0.8464±0.0069)[28]。

影像組學特征能預測鼻咽癌患者預后情況，以便在疾病進展前及時施行個體化精準治療，改善患者治療效果，延長患者生存期。

4.預測放療不良反應

放療所致的不良反應雖相對減少，但仍然廣泛存在。急性口干癥是鼻咽癌患者放療后常見的不良反應，它嚴重降低患者生存質量并可影響后續治療計劃實行[29]。Liu等[30]對腮腺CT成像影像組學特征和唾液量建立預測模型，實現了對鼻咽癌放療誘導急性口干癥早期預測(精確度92.2%，靈敏度100%)。顳葉放射性腦損傷早期并無明顯常規影像學特征，在CT或者MRI圖像上有變化時往往已經到了不可逆階段。早期發現顳葉放射性腦損傷對患者治療和預后至關重要。連舟洋[31]對顳葉放射性腦損傷患者縱向隨訪MRI圖像行紋理特征提取建立早期預測模型，表現出了對顳葉放射性腦損傷較好預測效能(AUC 0.76)。Zhang等[32]對242例顳葉放射性腦損傷患者確診前3次隨訪MRI圖像行影像組學特征提取，分別建立了3個縱向影像組學預測模型(AUC 0.872 vs 0.836 vs 0.780)。它們能動態預測顳葉放射性腦損傷發生，使臨床醫生提早采取預防措施以停止或減緩放射性腦損傷惡化。

影像組學可提供與鼻咽癌放療不良反應相關影像學生物標志物，從而及時預測放療不良反應并更改治療方案，以免影響患者后續治療計劃。

影像組學在鼻咽癌研究中存在的問題

影像組學是一種新興且迅速發展的研究方法，目前廣泛應用于腫瘤疾病的研究。然而，影像組學在鼻咽癌的研究中還存在著一定局限性。

樣本問題。大部分鼻咽癌影像組學研究是回顧性研究，樣本多來自于鼻咽癌高發地區。因此，未來還需要進行一系列大樣本、多中心的前瞻性研究來確保實驗結果的可靠性。

標準化問題。不同實驗研究的掃描設備及掃描參數不同，圖像質量難以保證。鼻咽癌影像組學研究從實驗設計到模型建立缺乏標準化指南。目前新的機器學習算法不斷出現，但是何種機器學習算法能夠在鼻咽癌鑒別診斷、療效評估、預測預后情況與放療不良反應等方面具有最高準確性還有待研究。筆者認為高質量圖像、高效穩健分割方法、精確機器學習算法是影像組學研究前提。未來還需要制定定量影像組學指標或影像組學研究評分系統，以保證影像組學研究的可重復性與準確性[33]。

臨床應用問題。雖然在鼻咽癌的診斷、治療和預后等方面已廣泛進行了影像組學研究，但影像組學模型尚未應用于臨床，預測模型的準確性還有待提高。影像組學特征難以用病理生理學來解釋，這使得影像組學抽象且不易被接受。未來將影像組學特征與預測模型可視化也許可以解決這一問題[34]。另外，影像組學特征可提供腫瘤基因、蛋白、代謝等信息[35,36]，但目前鼻咽癌研究中較少將影像組學與基因組學、蛋白質組學等其他組學相結合，這可作為未來研究方向,實現疾病的個性化精準診療。

近年來，影像組學逐步應用于鼻咽癌的研究中，主要包括疾病的鑒別診斷、療效評估、預測預后情況和放療不良反應等方面。通過將醫學影像圖像轉化為高通量的定量數據，影像組學在腫瘤生物學研究和臨床疾病個性化治療方面具有巨大潛力。