非小細胞肺癌免疫治療臨床新進展

卞小霞，李為春，3

1.揚州大學醫學院，江蘇揚州 225009；2.揚州大學醫學院附屬泰州市第二人民醫院呼吸與危重癥醫學科，江蘇泰州225500；3.泰州市姜堰中醫院呼吸內科，江蘇泰州 225500

肺癌病死率、發病率在我國多種惡性腫瘤疾病中高居首位[1]，主要與環境污染、吸煙等因素密切相關，由于起病隱匿，所以在發現時大多已為晚期。 NSCLC是常見的肺癌組織學類型，經由手術、放化療等治療后療效欠佳。 近年來的研究顯示[2-3]，可將免疫治療用于NSCLC 患者。 就免疫治療而言，可分為主動免疫、被動免疫兩種類型，其中前者重在識別抗原，要求患者存在完整免疫系統； 后者無需機體有完整免疫系統，可借助體外免疫活性物質而起到治療作用。 隨著分子生物學、免疫學的發展，NSCLC 免疫治療取得了新成果，尤其是抗原特異性腫瘤疫苗、免疫檢查點抑制劑等的應用[4]，提升了NSCLC 療效。 該文就NSCLC免疫治療臨床新進展進行了綜述如下。

1 單抗治療

目前關于單克隆抗體治療的研究正在展開，其可通過對腫瘤附近免疫細胞的結合， 激活效應細胞，從而發揮抗腫瘤免疫，或是通過抑制生長因子、誘導腫瘤細胞凋亡，殺傷細胞。當前主要用于NSCLC 治療的單抗有貝伐單抗、西妥昔單抗。

1.1 貝伐單抗

貝伐單抗作為重組人源化單克隆抗體[5]，可結合血管內皮細胞生長因子-A （Vascular endothelial growth factor-A，VEGF-A）亞基，進而阻斷受體相互作用，對于腫瘤新血管形成有抑制效果，且可進一步誘導VEGF 所依賴的腫瘤血管發生退化。 在2005 年的美國臨床腫瘤學會（American Society of Clinical Oncology，ASCO）會議中先行對貝伐單抗治療NSCLC 做出了報道，且指出貝伐單抗可延長患者生存期，激發了關于抗腫瘤血管治療的臨床研究。有研究顯示[6]，貝伐單抗聯合卡鉑與紫杉醇， 可延長非鱗NSCLC 或晚期NSCLC 無進展生存期 （Progression-free survival，PFS），并且表皮生長因子受體（Epidermal growth factor receptor，EGFR）突變陽性是影響患者預后的重要因素，不過并未指出貝伐單抗療效。

1.2 西妥昔單抗

西妥昔單抗主要針對EGFR，是一種人鼠嵌合型單抗，可通過結合EGFR，抑制酪氨酸激酶活化[7]，以及相應的信號轉導，可以使腫瘤細胞凋亡，避免腫瘤血管侵襲、生成及轉移。Ramalingam SS 等人指出[8]，在進行Ⅱ期臨床試驗時，給予患者西妥昔單抗與放化療治療， 患者耐受性較好， 且中位生存期達到19.4 個月，而中位PFS 為9.3 個月，不易發生食管炎。

2 過繼細胞免疫治療

外周血或腫瘤組織分離的T 細胞， 經體外擴增、活化，并回輸至患者體內時，可激發抗腫瘤免疫效應，或是殺傷腫瘤細胞，適宜于因病毒感染、放療、化療等免疫功能受損、低下者[9]。從淋巴細胞因子激活殺傷細胞（lymphokine activated killer cells，LAK）至CD8+腫瘤浸潤淋巴細胞（tumor infiltrating lymphocytes，TIL），雖然腫瘤免疫效應細胞的特異性逐漸增強，但是預期療效并不甚理想。 LAK 是白細胞介素-2（interleukin-2，IL-2）的外周血單核細胞，早期進行IL-2、LAK 的免疫治療療效并不顯著， 近期研究則顯示LAK 可促進吉西他濱+順鉑對NSCLC 腫瘤細胞的直接殺傷作用[10]。 TIL 存在腫瘤特異殺傷活性，且會影響Ⅰa 期NSCLC 無復發生存期，不過由于治療期間長時間體外培養腫瘤組織及細胞，對其臨床應用產生了一定限制。

3 腫瘤疫苗

此種治療方法主要通過調節患者免疫系統，從而促進效應性T 細胞、特異性抗體產生，當前以黑色素瘤抗原-A3 （melanoma antigen gene-A3,MAGE-A3）、樹突狀細胞（dendritic cells，DC）疫苗、DNA 疫苗為主。

3.1 MAGE-A3

MAGE-A3 屬于純化重組蛋白質疫苗，可誘導細胞毒性T 淋巴細胞 （cytotoxic T lymphocyte,CTL）生成，殺滅腫瘤細胞。 Vansteenkiste J 等人[11]的Ⅱ期試驗指出，對NSCLC 患者進行MAGE-A3 治療，可誘導生成CD8+、CD4+淋巴細胞，而抗體免疫毒性較小，表明該疫苗能夠在臨床普及， 不過葛蘭素史克公司在2014 年的研究中指出，MAGE-A3 對于NSCLC 患者的PFS 無明顯延長作用。

3.2 DC 疫苗

DC 疫苗目前臨床應用最為廣泛，且研究最多，主要基于DC 與腫瘤細胞相融合產生，可表達上述兩種細胞特征性抗原，經由體外致敏DC 再回輸，可提升腫瘤細胞抗原遞呈能力，降低免疫耐受。 另外，隨著DC 疫苗研究的深入，其在NSCLC 治療方面的療效研究逐漸展開。 有研究顯示[12]，對NSCLC 患者實施DC疫苗治療，3 個月內病情穩定率可達41.9%。 當進行DC 疫苗治療時，DC 細胞外泌體可起到免疫刺激效果，發揮抗腫瘤細胞療效，不過其治療方案與具體作用原理仍需完善。 另外，由于DC 功能缺陷可對腫瘤抗原遞呈作用產生抑制， 發生腫瘤細胞免疫耐受，可影響DC 疫苗推廣， 但經由轉基因DC 疫苗所具有的轉導作用，能夠強化抗腫瘤效果，具體機制尚待研究。

3.3 DNA 疫苗

目前常用的DNA 疫苗主要是BLP25 脂質體疫苗(BLP25 liposome vaccine，L-BLP25），其可靶向血清中粘蛋白（Mucin in serum，MUCI）抗原，不過Ⅲ期試驗結果顯示，若晚期NSCLC 患者一線化療有效，當給予其MUCI 治療時，對總體生存率無較大影響。

4 免疫檢測點靶向治療

誘發抗腫瘤免疫反應的關鍵是T 細胞活化，其可識別、滅殺腫瘤細胞。在T 細胞表面有共抑制分子、共刺激分子， 二者可發揮對T 細胞活化的調控作用，而這些抑制分子便是免疫檢測點，治療期間，腫瘤細胞能夠經由免疫檢測點而避免T 細胞激活，從而逃避免疫殺傷，所以阻斷免疫檢測點可提升T 細胞激活，而主要方法是運用細胞毒性T 淋巴細胞相關抗原-4（totoxic T lymphocyte associated antigen-4，CTLA-4），CTLA-4 抗體能夠結合B7 受體，調控Treg 細胞以及輔助性T 細胞，從而減少T 細胞活性，并起到腫瘤免疫抑制療效， 如當前常見的抗CTLA-4 抑制劑Ipilimumab，應用于肺癌、腎癌、黑素瘤中均取得明顯療效[13]。 此外，還可運用程序性死亡因子-1（programmed death-1,PD-1）/程序性死亡配體1 （programmed cell deathligand 1,PD-L1）， 其中免疫檢測點抑制劑MK-3475（Nivolumab，BMS-936558）屬于人源化單抗，主要針對PD-1，可作用于PD-1 后，再與其PD-L1 以及程序性死亡配體2 （programmed cell death-ligand 2,PDL2）結合，達到活化CTL 細胞的目的，從而殺傷腫瘤；相關研究顯示，在晚期實體瘤患者中使用MK-3475，I期臨床研究指出，NSCLC 患者的客觀緩解率達到33%，表明MK-3475 對于晚期肺鱗癌有明顯療效；而相關的免疫組化分析也指出，PD-L1 陽性患者能夠客觀緩解36%， 表明其可以作為MK-3475 療效的預測性分子標志物；此外，PD-L1 作為PD-1 的主要配體，對于PD-1 陽性腫瘤浸潤性細胞活性、腫瘤細胞因子產生均具有抑制作用，能夠在體外阻止二者作用介導而發揮抗腫瘤活性效果， 不過當前關于PD-L1 的臨床試驗普遍為Ⅰ/Ⅱ期，尚需加強類似研究。

5 總結

隨著NSCLC 分子機制不斷被更新、探索，可準確定位其特異性抗原， 也可便于完善免疫治療思路，不過由于腫瘤細胞存在遺傳不穩定性以及異質性，加之腫瘤發病機制較為復雜，所以單一治療手段難以取得理想療效，尚需結合免疫治療周期、反應模式等選擇適宜治療方案。