Hippo-YAP 信號(hào)通路與心肌梗死后心力衰竭研究進(jìn)展

張 晶，劉金武 ，張正義

作者單位：730030 蘭州，蘭州大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院（張 晶，劉金武）；蘭州大學(xué)第二醫(yī)院全科醫(yī)學(xué)科（張正義）

心力衰竭(HF)是各種心臟結(jié)構(gòu)或功能性疾病導(dǎo)致心功能不全的一組綜合征，具有高發(fā)病率和高死亡率，目前仍是心血管疾病死亡的重要原因，其中冠心病是心力衰竭的首位病因，約50%繼發(fā)于心肌梗死，急性心肌梗死后由于供血供氧缺乏，部分心肌凋亡壞死，心肌細(xì)胞代償性肥大、纖維化，引起心室重構(gòu)，使心肌收縮力明顯減弱導(dǎo)致心排血量急劇降低，誘發(fā)急性心力衰竭甚至心源性休克[1]。雖然介入診療技術(shù)、外科手術(shù)和溶栓藥物等再灌注治療的應(yīng)用使急性心肌梗死患者病死率顯著下降，但隨后可發(fā)生不同程度的心室重構(gòu)，啟動(dòng)心力衰竭的病理生理過(guò)程，而心力衰竭進(jìn)展又加重心室重構(gòu)，兩者互相促進(jìn)，形成惡性循環(huán)[2]。 目前心肌梗死后心力衰竭的治療方式主要有冠脈血運(yùn)重建、神經(jīng)內(nèi)分泌拮抗治療（如血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、醛固酮受體拮抗劑）等，但部分患者仍預(yù)后不良[3]。由于心肌細(xì)胞缺乏自我修復(fù)能力，心肌梗死后功能性心肌細(xì)胞丟失導(dǎo)致心輸出量受損，最終發(fā)生心力衰竭。因此，刺激心肌細(xì)胞增殖和心臟修復(fù)仍然是很有吸引力的治療目標(biāo)。Hippo-YAP 信號(hào)通路是近年來(lái)發(fā)現(xiàn)的一條參與調(diào)控器官大小及細(xì)胞增殖、凋亡和分化的重要信號(hào)通路，在心臟發(fā)育、生長(zhǎng)、疾病和再生過(guò)程中具有重要調(diào)控作用[4]。 研究發(fā)現(xiàn)，針對(duì)Hippo-YAP 信號(hào)通路的干預(yù)，對(duì)于目前開(kāi)發(fā)心力衰竭的心臟修復(fù)和再生治療策略具有巨大的潛力[5]。 本文綜述了Hippo-YAP 信號(hào)通路與心肌梗死后心力衰竭的相關(guān)研究進(jìn)展，并對(duì)其研究前景進(jìn)行展望，以期尋找新的藥物治療靶點(diǎn)，為改善患者的預(yù)后增加更多治療選擇。

1 Hippo-YAP 信號(hào)通路

Hippo-YAP 信號(hào)通路最初在果蠅中發(fā)現(xiàn)，從低等到高等動(dòng)物都具有高度保守性，是一條由一系列蛋白激酶和轉(zhuǎn)錄因子組成的激酶鏈，在調(diào)控器官大小、組織穩(wěn)態(tài)及再生等多種生理過(guò)程中發(fā)揮重要作用， 其失調(diào)則會(huì)導(dǎo)致機(jī)體發(fā)育異常和腫瘤等疾病發(fā)生， 參與疾病發(fā)生發(fā)展等病理過(guò)程[6]。哺乳動(dòng)物Hippo-YAP 信號(hào)通路的核心組件包括： 哺乳動(dòng)物無(wú)菌20 樣激酶1/2(MST1/2)及其共因子薩爾瓦多(SAV)、大腫瘤抑制激酶1/2(LATS1/2)及其調(diào)節(jié)蛋白MOB 激酶激活因子1(MOB1)、效應(yīng)器Yes 相關(guān)蛋白(YAP)及其類似物含PDZ 結(jié)合基序的轉(zhuǎn)錄共激活因子(TAZ)共三部分組成。MST 與 SAV 結(jié)合，磷酸化 LATS，而 LATS 可使 YAP 磷酸化，導(dǎo)致YAP 移出細(xì)胞核并被蛋白酶系統(tǒng)降解失去轉(zhuǎn)錄活性[7]。 YAP 是轉(zhuǎn)錄共激活因子，缺乏DNA 結(jié)合域，通過(guò)與DNA 結(jié)合轉(zhuǎn)錄因子TEA 域(TEAD)家族成員1~4 相互作用而啟動(dòng)轉(zhuǎn)錄， 當(dāng)Hippo-YAP 信號(hào)通路被抑制時(shí)，YAP去磷酸化，轉(zhuǎn)位入核與轉(zhuǎn)錄因子TEAD 等結(jié)合調(diào)控下游基因轉(zhuǎn)錄，促進(jìn)細(xì)胞增殖和抑制細(xì)胞凋亡[8]。Hippo-YAP 途徑的失調(diào)與腫瘤及多種系統(tǒng)疾病的發(fā)生有關(guān)， 了解Hippo-YAP 信號(hào)通路的調(diào)控及其在心臟發(fā)育和疾病中的最新進(jìn)展，在心肌損傷后通過(guò)干預(yù)Hippo 途徑以增強(qiáng)心肌修復(fù)和再生，是減少心肌纖維化和增加患者生存率的關(guān)鍵[9]。

2 Hippo-YAP 信號(hào)通路調(diào)節(jié)心臟發(fā)育與生長(zhǎng)

Hippo-YAP 信號(hào)通路在抑制心肌細(xì)胞增殖中起重要作用，其缺陷會(huì)引起心肌細(xì)胞增殖、小梁擴(kuò)張和致密心肌增厚， 導(dǎo)致心臟明顯擴(kuò)大[10]。 YAP 在心臟生長(zhǎng)調(diào)節(jié)中是Hippo-YAP 信號(hào)通路的關(guān)鍵下游效應(yīng)因子，通過(guò)多種機(jī)制調(diào)節(jié)心臟生長(zhǎng)和心肌細(xì)胞增殖。 心臟發(fā)育早期YAP 失活將導(dǎo)致致死性心肌發(fā)育不全和心肌細(xì)胞增殖減少。 相反，激活YAP 可增強(qiáng)心肌細(xì)胞增殖引起心臟過(guò)度生長(zhǎng)[11]。YAP-TEAD 相互作用是心肌細(xì)胞中YAP 促有絲分裂活性所必需的，YAP 與 TEAD 結(jié)合可刺激細(xì)胞增殖[12]。 研究表明，心臟SAV 失活導(dǎo)致β- 連環(huán)蛋白易位進(jìn)入細(xì)胞核并上調(diào)經(jīng)典Wnt 途徑靶基因，β- 連環(huán)蛋白僅與核非磷酸化YAP 形成復(fù)合物，YAP/β- 連環(huán)蛋白分子之間通過(guò)核相互作用，限制心肌細(xì)胞增殖并控制心臟大小[13]。 活化的YAP還可通過(guò)刺激胰島素樣生長(zhǎng)因子(IGF)信號(hào)軸調(diào)控心臟生長(zhǎng)，IGF-1 有促進(jìn)心肌細(xì)胞生長(zhǎng)和抑制纖維化的作用[14]。另外，YAP 激活心肌細(xì)胞中IGF 信號(hào)傳導(dǎo)途徑，還可導(dǎo)致糖原合酶激酶3β(GSK-3β)失活，使其下游底 β- 連環(huán)蛋白含量增加， 而β-連環(huán)蛋白是心臟生長(zhǎng)的正性調(diào)節(jié)劑。 表明YAP 是控制心肌細(xì)胞增殖的重要效應(yīng)分物子， 并且是將IGF、Wnt 和Hippo-YAP 信號(hào)傳導(dǎo)途徑與心臟生長(zhǎng)發(fā)育緊密聯(lián)系的紐帶[15]。

3 Hippo-YAP 信號(hào)通路與心肌梗死

Hippo-YAP 信號(hào)通路在介導(dǎo)氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡中起重要作用。 缺血/再灌注(I/R)導(dǎo)致心肌細(xì)胞死亡，主要是由于活性氧(ROS)的產(chǎn)生，當(dāng)ROS 釋放到心肌細(xì)胞環(huán)境中時(shí)會(huì)發(fā)生氧化應(yīng)激。 叉頭框轉(zhuǎn)錄因子O(FoxO)是多種細(xì)胞類型中抗氧化應(yīng)激的關(guān)鍵介質(zhì)， 通過(guò)激活抗氧化劑、抗凋亡和自噬相關(guān)基因來(lái)促進(jìn)心肌細(xì)胞抗氧化應(yīng)激。心肌細(xì)胞中氧化應(yīng)激的誘導(dǎo)促進(jìn)FoxO1 表達(dá)增加， 通過(guò)對(duì)抗氧化劑過(guò)氧化氫酶(CAT)和錳超氧化物歧化酶(MnSOD)的上調(diào)而減少ROS 的產(chǎn)生和細(xì)胞死亡[16]。Hippo-YAP 信號(hào)通路可調(diào)節(jié)FoxO1 介導(dǎo)的抗氧化應(yīng)激反應(yīng)， 當(dāng)YAP 被激活時(shí)，YAP 和FoxO1 在抗氧化劑基因的啟動(dòng)子上形成功能復(fù)合物即YAP-FoxO1，并刺激其轉(zhuǎn)錄。 而由Hippo 激活引起的YAP 失活則抑制FoxO1 活性并降低抗氧化劑基因的表達(dá)。 在I/R 的情況下，MST1/2 的激活會(huì)抑制YAP-FoxO1復(fù)合物活性，通過(guò)下調(diào)CAT 和MnSOD 導(dǎo)致氧化應(yīng)激增加而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡和死亡。 相反，YAP 表達(dá)可防止I/R 的傷害，恢復(fù)抗氧化能力，減少心肌細(xì)胞凋亡和心肌梗死[17]。 研究表明，YAP 的缺乏會(huì)導(dǎo)致慢性心肌梗死后心肌細(xì)胞死亡增加，加劇慢性心肌梗死后的損傷，而心梗后心肌細(xì)胞中特異性YAP 激活可以減輕心肌缺血引起的損傷， 改善心功能并提高生存率，激活YAP 或其下游效應(yīng)因子，可能成為改善心肌梗死預(yù)后的有效策略[18]。

4 Hippo-YAP 信號(hào)通路與心肌梗死后心力衰竭

Hippo-YAP 信號(hào)通路可阻止成人心肌細(xì)胞增殖和再生，在人類心力衰竭中被上調(diào)[19]。 因此抑制Hippo-YAP 途徑可能對(duì)心肌梗死后心力衰竭患者具有治療益處。心臟嚴(yán)重依賴線粒體產(chǎn)生的ATP 促進(jìn)心肌收縮， 這些線粒體需要發(fā)揮最佳功能保持心肌線粒體池的整體功能完整性，需要識(shí)別并去除衰老、受損或患病的單個(gè)細(xì)胞器。 這些過(guò)程統(tǒng)稱為 “線粒體質(zhì)量控制 (MQC)”[20]。 MQC 基因 Park2 是YAP 的靶基因，對(duì)心臟修復(fù)至關(guān)重要[14]。 Park2 編碼參與MQC 的泛素連接酶，是一種回收受損線粒體的監(jiān)測(cè)機(jī)制，Park2 被募集到受損的線粒體中，通過(guò)線粒體途徑挽救受損的線粒體[20]。 研究表明，條件性敲除SAV 的心肌梗死后心力衰竭小鼠（SalvCKO）模型中Park2 被上調(diào)[21]。SalvCKO模型中誘導(dǎo)出了修復(fù)性基因程序，該程序具有增加瘢痕邊界血管分布， 減少心臟纖維化和恢復(fù)心臟泵送能力的功能。 用編碼SAV 的病毒對(duì)心肌梗死后心力衰竭進(jìn)行基因治療，可抑制Hippo-YAP 途徑，產(chǎn)生有效的應(yīng)激反應(yīng)，并逆轉(zhuǎn)心力衰竭[22]。 研究發(fā)現(xiàn)，YAP 缺陷小鼠中心肌細(xì)胞凋亡增加和心肌細(xì)胞增殖過(guò)程受損導(dǎo)致心肌細(xì)胞丟失增加，最終導(dǎo)致心肌梗死加重及發(fā)生心力衰竭[23]。 Hippo-YAP 途徑的敲除可通過(guò)激活YAP 促進(jìn)心肌細(xì)胞再生、血運(yùn)重建、改善心臟功能和減少心臟纖維化[24]。 因此，抑制Hippo-YAP 信號(hào)通路可逆轉(zhuǎn)心肌梗死后心力衰竭， 為治療重度心力衰竭提供了新的方法。

5 小結(jié)

心肌梗死目前已成為心力衰竭的主要病因，且發(fā)病率逐年增加， 心肌梗死后心力衰竭往往為重度心力衰竭，預(yù)后較差，嚴(yán)重影響患者生存質(zhì)量，已成為臨床醫(yī)生面臨的一大挑戰(zhàn)。 因此，心肌梗死后心力衰竭的預(yù)防及治療至關(guān)重要，深入研究其發(fā)病機(jī)制，尋找新的藥物治療靶點(diǎn)，探索有效治療手段具有重要意義。 研究表明，Hippo-YAP 信號(hào)通路在心肌梗死后心力衰竭的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中具有重要作用，阻斷Hippo-YAP 信號(hào)通路可逆轉(zhuǎn)重度心力衰竭。 但目前Hippo-YAP 信號(hào)通路在心血管領(lǐng)域的作用機(jī)制研究仍然不足， 且Hippo-YAP 信號(hào)通路與其他重要通路及分子存在相互作用及聯(lián)系，具體機(jī)制較為復(fù)雜。 Hippo-YAP信號(hào)通路在心肌梗死后心力衰竭中的確切發(fā)病機(jī)制尚不十分清楚，需要進(jìn)一步加大研究，以期為心肌梗死后心力衰竭的診斷、治療及預(yù)后提供新的有效策略，使患者得到更多獲益。