誘導(dǎo)痰技術(shù)在慢性阻塞性肺疾病診治中應(yīng)用的研究進(jìn)展

史秀枝，劉杰，曹曉紅

1山西醫(yī)科大學(xué)，太原 030000；2山西醫(yī)科大學(xué)附屬汾陽(yáng)醫(yī)院老年醫(yī)學(xué)科，山西 汾陽(yáng) 032200

慢性阻塞性肺疾病（COPD）是一種常見(jiàn)的由暴露于有毒顆粒或氣體引起的氣道和（或）肺泡異常引起的異質(zhì)性疾病，并受肺發(fā)育異常等宿主因素影響，其特點(diǎn)是持續(xù)的呼吸癥狀和氣流受限，并發(fā)癥的發(fā)生會(huì)增加COPD的致殘率和病死率[1]。COPD是世界上發(fā)病率和致死率較高的疾病之一，嚴(yán)重影響到家庭和社會(huì)，成為社會(huì)的公共衛(wèi)生問(wèn)題。目前，僅通過(guò)癥狀、肺功能檢查等不能完全準(zhǔn)確地評(píng)估氣道炎癥的嚴(yán)重程度。長(zhǎng)期以來(lái)，支氣管肺泡灌洗和支氣管黏膜活檢是研究氣道炎癥的主要方法，但患者耐受性和依從性低，嚴(yán)重限制了其應(yīng)用。近年來(lái)，誘導(dǎo)痰技術(shù)應(yīng)運(yùn)而生，該方法通過(guò)對(duì)COPD患者行誘導(dǎo)痰技術(shù)檢測(cè)，可以更準(zhǔn)確地了解患者氣道炎癥的類型和嚴(yán)重程度，從而減少非典型癥狀導(dǎo)致的誤診和漏診率。

1 誘導(dǎo)痰技術(shù)

1.1 誘導(dǎo)痰技術(shù)的發(fā)展史 早在1958年，Bicker?man等[2]首先使用高滲鹽水誘導(dǎo)排痰來(lái)診斷肺癌，該技術(shù)后來(lái)被用于診斷呼吸道感染疾病，例如肺結(jié)核和卡氏肺囊蟲(chóng)肺炎。1992年，Pin等[3]改進(jìn)了用高滲鹽水誘導(dǎo)痰的方法，首次將其應(yīng)用于哮喘患者氣道炎癥的研究。隨著時(shí)代的發(fā)展，它被廣泛應(yīng)用于COPD、慢性咳嗽、肺結(jié)核、肺部感染等疾病，為患者提供了一種無(wú)創(chuàng)、安全的檢測(cè)方法。最近，誘導(dǎo)痰技術(shù)也被應(yīng)用于提高新型冠狀病毒感染患者的檢測(cè)陽(yáng)性率[4]。

1.2 誘導(dǎo)痰技術(shù)的方法 誘導(dǎo)痰技術(shù)是一種無(wú)創(chuàng)性氣道采樣方法，通過(guò)超聲霧化吸入高滲鹽水誘導(dǎo)痰液生成，并進(jìn)一步分析其中的細(xì)胞成分和上清液中的可溶性介質(zhì)，以評(píng)估呼吸道炎癥的性質(zhì)和嚴(yán)重程度[5]。

目前對(duì)痰液的誘導(dǎo)主要有兩種方法：一是Ire?dale等[6]倡導(dǎo)的定濃度法，即超聲霧化吸入的高滲鹽水濃度不變，時(shí)間逐漸延長(zhǎng)；另一種是Pin等[3]提出的定時(shí)法，在固定時(shí)間間隔內(nèi)，吸入濃度是恒定的（如3%）或逐漸升高（如3%、4%、5%）的高滲鹽水。

1.3 誘導(dǎo)痰技術(shù)的機(jī)制及發(fā)展 目前誘導(dǎo)痰技術(shù)的機(jī)制尚不清楚，可能與其高滲透壓促進(jìn)氣道內(nèi)水分滲入氣道腔，引起反射性咳嗽，以及促進(jìn)氣道上皮黏液層脫落、直接刺激氣道、加速黏液纖毛清除、直接刺激腺體分泌增加等有關(guān)[7]。其次，吸入高滲鹽水可使支氣管血管通透性增加，進(jìn)而使血漿蛋白流入氣道管腔，直接刺激氣道上皮細(xì)胞黏液分泌排出痰液[8]。

目前，誘導(dǎo)痰技術(shù)主要通過(guò)高滲鹽水霧化吸入誘導(dǎo)排痰，然而高滲鹽水可能會(huì)加重氣道阻塞。因此，一些研究通過(guò)在高滲鹽水中加入沙丁胺醇來(lái)改進(jìn)該技術(shù)，該方法不僅能保護(hù)氣道，而且不影響痰液成分[9]。雖然改良誘導(dǎo)痰技術(shù)對(duì)中重度COPD患者相對(duì)安全，但當(dāng)患者伴有冠心病和快速心律失常時(shí)，誘導(dǎo)痰檢查的風(fēng)險(xiǎn)將增加，尤其是在誘導(dǎo)痰開(kāi)始后5 min內(nèi)。

1.4 誘導(dǎo)痰技術(shù)的優(yōu)點(diǎn)及存在的問(wèn)題 誘導(dǎo)痰技術(shù)使用的鹽水濃度＜7%，不會(huì)引起氣道炎癥，相對(duì)比較安全。與有創(chuàng)檢查（支氣管鏡、支氣管鏡下肺泡灌洗液等檢查）相比，具有無(wú)創(chuàng)、安全、可靠、簡(jiǎn)便的優(yōu)點(diǎn)[7]，且檢測(cè)結(jié)果相一致[10]。且與支氣管肺泡灌洗液等侵入性檢查相比，誘導(dǎo)痰技術(shù)檢查更安全、可重復(fù)、更容易被患者接受。誘導(dǎo)痰技術(shù)與呼出氣一氧化氮（FeNO）等無(wú)創(chuàng)檢查均能較好地反映氣道炎癥水平，具有一致性[11]。然而，由高滲鹽水產(chǎn)生的高滲壓可直接刺激氣道，加速黏液纖毛的清除，增加腺體的分泌，而高滲鹽水本身也可引起支氣管收縮，出現(xiàn)喉嚨痛、咽干等咽喉部刺激癥狀，因此，在誘導(dǎo)過(guò)程中應(yīng)嚴(yán)密關(guān)注患者病情變化，以防因氣道痙攣而引發(fā)呼吸困難。

2 誘導(dǎo)痰技術(shù)在COPD診治中的應(yīng)用

2.1 誘導(dǎo)痰技術(shù)用于評(píng)估氣道炎癥及氣流阻塞嚴(yán)重程度 COPD是一種以不完全可逆氣流受限為特征的慢性氣道炎癥。誘導(dǎo)痰細(xì)胞計(jì)數(shù)是評(píng)價(jià)氣道炎癥類型和嚴(yán)重程度的一種無(wú)創(chuàng)、可靠的方法。研究表明，誘導(dǎo)痰中中性粒細(xì)胞比率與COPD嚴(yán)重程度及生活質(zhì)量顯著相關(guān)[12]。誘導(dǎo)痰中的嗜酸性粒細(xì)胞與肺功能有關(guān)：高嗜酸性粒細(xì)胞水平與低肺功能有關(guān)，而肺氣腫和空氣潴留在低嗜酸性粒細(xì)胞患者中更為嚴(yán)重[13]。COPD患者誘導(dǎo)痰中嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)既能表示炎癥的急性加重，也能表示持續(xù)炎癥的存在。

COPD患者下呼吸道和肺部慢性炎癥過(guò)程與細(xì)胞因子水平有關(guān)。研究表明，COPD患者肺組織中細(xì)胞因子如IL-1、IL-4、IL-6、IL-7、IL-8、IL-12、TNF-α與COPD急性加重（AECOPD）相關(guān)[14]。COPD患者誘導(dǎo)痰中IL-6水平與肺功能呈負(fù)相關(guān)[15]，其可調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答、參與急性期反應(yīng)和造血功能，在機(jī)體的抗感染免疫反應(yīng)中起重要作用，是一種多功能的細(xì)胞因子。IL-8是一種重要的中性粒細(xì)胞趨化因子，其在誘導(dǎo)痰中的水平與FEV1、FEV1/FVC、PO2呈負(fù)相關(guān)[16]。而IL-10是一種保護(hù)性抗炎因子，與FEV1呈正相關(guān)[17]。COPD患者誘導(dǎo)痰中IL-26是評(píng)估COPD患者肺組織炎癥最有前景的細(xì)胞因子之一，與FEV1和FEV1/FVC呈負(fù)相關(guān)[18]。

降鈣素原是眾所周知的炎癥反應(yīng)標(biāo)志物，其水平在全身炎癥反應(yīng)時(shí)明顯升高，TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-8等細(xì)胞因子能促進(jìn)降鈣素原合成和分泌，降鈣素原也可作為評(píng)估抗生素療效的指標(biāo)[19]。研究表明，降鈣素原與COPD的發(fā)生發(fā)展相關(guān)，誘導(dǎo)痰中降鈣素原與細(xì)菌感染有關(guān)，與FEV1呈負(fù)相關(guān)，可用于AECOPD誘因的鑒別診斷[17]。

褶皺家族成員A1（BPIFA1）是一種分泌性保護(hù)蛋白，屬于殺菌/增加滲透性的褶皺家族成員。研究發(fā)現(xiàn)，COPD患者誘導(dǎo)痰中BPIFA1水平與肺功能和中性粒細(xì)胞比例呈顯著負(fù)相關(guān)，且與疾病的分期及分級(jí)相關(guān)[20]，提示BPIFA1在COPD的疾病進(jìn)展中發(fā)揮了重要作用。

目前生物標(biāo)志物在呼吸系統(tǒng)中的作用是一個(gè)研究熱點(diǎn)，也為COPD發(fā)病機(jī)制的研究提供了新思路，從而有助于早期發(fā)現(xiàn) COPD[21]。

2.2 誘導(dǎo)痰技術(shù)用于指導(dǎo)激素的使用 糖皮質(zhì)激素（ICS）是目前最有效的抗炎藥物。誘導(dǎo)痰細(xì)胞的分類對(duì)COPD患者使用ICS具有指導(dǎo)作用。痰中嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)升高是鑒別患者對(duì)ICS治療反應(yīng)的可靠指標(biāo)[22]。痰嗜酸性粒細(xì)胞的升高，提示病情加重，需要ICS等藥物治療[13]。ICS對(duì)嗜酸性粒細(xì)胞比率（EOS%）≥3%的患者臨床療效較好，可指導(dǎo)出院患者長(zhǎng)期吸入ICS。

2.3 誘導(dǎo)痰技術(shù)用于評(píng)估療效及預(yù)后 動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)誘導(dǎo)痰中炎癥細(xì)胞及炎癥因子的水平，可以了解COPD患者的嚴(yán)重程度及預(yù)測(cè)病情進(jìn)展，以及評(píng)估藥物療效。COPD診斷、治療與預(yù)防全球倡議（GOLD）在2017年發(fā)布的循證臨床研究指南中提到，誘導(dǎo)痰中的嗜酸性粒細(xì)胞，可以預(yù)測(cè)病情惡化的風(fēng)險(xiǎn)。此外，近年來(lái)發(fā)現(xiàn)COPD患者誘導(dǎo)痰中IL-1基因和蛋白水平的升高能夠預(yù)測(cè)患者未來(lái)1年的頻繁急性加重[23]，COPD患者誘導(dǎo)痰中病毒檢測(cè)陽(yáng)性與病情惡化相關(guān)[24]。

2.4 誘導(dǎo)痰技術(shù)用于區(qū)分COPD表型 COPD現(xiàn)在已經(jīng)被公認(rèn)為是一種異質(zhì)性疾病，據(jù)此將COPD分成不同表型，目前對(duì)于COPD表型的研究熱點(diǎn)主要在炎癥表型。與FeNO相比，支氣管誘導(dǎo)痰細(xì)胞學(xué)能更準(zhǔn)確地評(píng)價(jià)COPD患者氣道炎癥表型，這有助于識(shí)別對(duì)ICS治療有效的氣道炎癥表型患者，指導(dǎo)COPD患者的治療和管理[25]。根據(jù)誘導(dǎo)痰細(xì)胞計(jì)數(shù)分類可將AECOPD分為以下四種炎癥表型[26]：嗜酸性粒細(xì)胞型（EO）、中性粒細(xì)胞型（NE）、混合粒細(xì)胞型（MC）和少粒細(xì)胞型（PA）。其中研究已經(jīng)證實(shí)，EO表型與短期全身炎癥反應(yīng)及ICS療效好有關(guān)[27]。

綜上所述，誘導(dǎo)痰技術(shù)是一種無(wú)創(chuàng)、相對(duì)安全、可靠、可重復(fù)的一種有效的檢測(cè)技術(shù)，通過(guò)應(yīng)用誘導(dǎo)痰技術(shù)可以評(píng)估COPD患者的病情嚴(yán)重程度，進(jìn)而指導(dǎo)個(gè)體化精準(zhǔn)用藥及評(píng)估藥物療效，并有助于預(yù)測(cè)患者預(yù)后，對(duì)于降低COPD患者發(fā)生急性加重的頻率、改善患者生活質(zhì)量及減輕社會(huì)醫(yī)療負(fù)擔(dān)具有重要意義。然而，COPD患者誘導(dǎo)痰中仍有許多未知的、潛在的與疾病相關(guān)的生物標(biāo)志物，需要進(jìn)一步探索。隨著激光掃描細(xì)胞計(jì)數(shù)儀和流式細(xì)胞儀的出現(xiàn)以及誘導(dǎo)痰檢查的逐步引入，相信誘導(dǎo)痰技術(shù)將在不久的將來(lái)成為常規(guī)檢查，為更多的呼吸系統(tǒng)疾病患者提供更快速、方便、準(zhǔn)確的診斷和治療依據(jù)。