多模態(tài)磁共振成像技術(shù)在糖尿病腎病中的研究進(jìn)展

周倩，周紀(jì)宇，郭達(dá)，敬宗林

糖尿病腎病(diabetic nephropathy,DN)是糖尿病常見(jiàn)的微血管并發(fā)癥之一，是導(dǎo)致慢性腎臟病及終末期腎病(腎衰竭)的重要原因[1,2]。目前臨床診斷常用的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，如血清肌酐、微量蛋白尿、尿微量蛋白/肌酐比值(albumin creatinine ratio，ACR)及估算的腎小球?yàn)V過(guò)率(estimated glomerular filtration rate，eGFR)等，容易受到發(fā)熱、感染、24h劇烈運(yùn)動(dòng)等的影響，故而對(duì)早期糖尿病腎病的診斷缺乏敏感性及特異性[2,3]。有研究表明，若在糖尿病腎病早期(微量蛋白尿期)及時(shí)診斷并進(jìn)行有效治療，可有效控制其病程進(jìn)展甚至逆轉(zhuǎn)腎功能損害，而一旦出現(xiàn)持續(xù)性蛋白尿則病情常很難逆轉(zhuǎn)，最終會(huì)發(fā)展成終末期腎臟病(尿毒癥期)[4]。在糖尿病腎損害的早期，腎臟出現(xiàn)缺血缺氧、分子擴(kuò)散等功能性改變，但由于腎臟自身具有強(qiáng)大的代償功能，實(shí)驗(yàn)室結(jié)果多表現(xiàn)為陰性[5]，當(dāng)出現(xiàn)癥狀就診時(shí)大多數(shù)患者已經(jīng)進(jìn)展到中晚期(腎小球?yàn)V過(guò)率持續(xù)性下降)，最終出現(xiàn)不可逆性腎損害。腎活檢是檢測(cè)早期DN的金標(biāo)準(zhǔn)，但由于其具有創(chuàng)傷性，故臨床上不能廣泛應(yīng)用于DN的早期診斷。

DN的病理改變最初為腎臟肥大、腎小球血流量增加，接著腎小球系膜細(xì)胞增殖，細(xì)胞外基質(zhì)積聚，腎小球及腎小管基底膜增厚，腎小球結(jié)節(jié)性病變(K-W結(jié)節(jié))的形成，最終導(dǎo)致腎小球硬化、腎小管萎縮和間質(zhì)纖維化。糖尿病早期腎體積增大，腎小球?yàn)V過(guò)率增加，呈高濾過(guò)狀態(tài)，腎小管重吸收負(fù)荷增大，氧消耗增加；在持續(xù)高血糖、血流動(dòng)力學(xué)改變等因素影響下，腎小管上皮細(xì)胞出現(xiàn)氧化應(yīng)激反應(yīng)，細(xì)胞線粒體受損，出現(xiàn)氧利用障礙及腎血流灌注減少，進(jìn)一步加重腎組織細(xì)胞的缺氧。長(zhǎng)期慢性缺氧會(huì)促進(jìn)腎臟炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致腎小球硬化、腎小管間質(zhì)纖維化，從而引發(fā)惡性循環(huán)，加快糖尿病腎病的進(jìn)展，導(dǎo)致終末期腎病[6,7]。

目前臨床常用的影像學(xué)檢查方法多需要使用外源性對(duì)比劑，這不僅加重腎臟的負(fù)擔(dān)，且不能夠早期發(fā)現(xiàn)腎功能的異常改變。對(duì)于糖尿病患者來(lái)說(shuō)，對(duì)比劑腎病的發(fā)生率為5.7%～29.4%，而且隨著血清肌酐水平的升高，對(duì)比劑腎病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)會(huì)顯著增高。近年來(lái)，影像學(xué)技術(shù)飛速發(fā)展，出現(xiàn)了很多新的技術(shù)，如磁共振彈性成像(magnetic resonance elastography,MRE)、磁共振動(dòng)脈自旋標(biāo)記(arterial spin labeling,ASL)、血氧水平依賴(blood oxygen level dependence,BOLD)成像、擴(kuò)散張量成像(diffusion tensor imaging,DTI)及擴(kuò)散峰度成像(diffusion kurtosis imaging,DKI)、體素內(nèi)不相干運(yùn)動(dòng)成像(intravoxel incoherent motion,IVIM)等功能磁共振技術(shù)，這些成像技術(shù)在提供腎臟形態(tài)學(xué)信息的同時(shí)還能反映腎臟功能改變，為解決上述臨床遇到的困境提供了無(wú)創(chuàng)、可靠的技術(shù)支持。本文就功能磁共振成像(functional magnetic resonance imaging,fMRI)技術(shù)在DN中的應(yīng)用進(jìn)行綜述。

血氧水平依賴成像

BOLD成像是以脫氧血紅蛋白作為內(nèi)源性對(duì)比劑，利用脫氧血紅蛋白的順磁特性來(lái)評(píng)估局部組織氧合情況的一種新的fMRI技術(shù)。脫氧血紅蛋白通過(guò)改變周圍水分子的自旋特性，引起局部腎組織周圍磁場(chǎng)不均勻，來(lái)縮短表觀自旋-自旋弛豫時(shí)間(T2*)。表觀弛豫速率(R2*)與特征T2*弛豫時(shí)間成反比，R2*(=1/T2*)反映組織脫氧血紅蛋白水平，與脫氧血紅蛋白水平呈正相關(guān)[8]。R2*值降低意味著脫氧血紅蛋白濃度的降低和組織pO2的增加。

越來(lái)越多的研究表明，長(zhǎng)期慢性缺氧在DN的病理生理變化中起主導(dǎo)作用，且缺氧的變化可在早期DN中觀察到[9-11]。dos Santos等[12]在2007年就通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，BOLD-MRI在糖尿病大鼠造模2天后就能檢測(cè)到其腎臟缺氧的變化，Chen等[13]的研究同樣證實(shí)，在腎實(shí)質(zhì)和間質(zhì)發(fā)生任何不可逆損傷之前，BOLD-MRI就可以檢測(cè)到腎內(nèi)氧代謝的變化。Feng等[14]的研究發(fā)現(xiàn)單純糖尿病患者的髓質(zhì)R2*值顯著高于對(duì)照組和微量白蛋白尿患者，這一發(fā)現(xiàn)也證實(shí)了髓質(zhì)缺氧發(fā)生在早期(正常白蛋白尿期)，這可能與糖尿病患者早期受高血糖、高灌注影響，使腎小球?yàn)V過(guò)功能增加、腎小管重吸收負(fù)荷增大，腎臟氧耗增加，從而引起腎小管功能性缺氧有關(guān)[6]，說(shuō)明BOLD-MRI在糖尿病患者早期腎功能改變的無(wú)創(chuàng)性評(píng)估中具有重要作用，為臨床早期對(duì)DN進(jìn)行診斷、干預(yù)提供了依據(jù)。Jiang等[15]的研究顯示，腎髓質(zhì)R2*鑒別正常腎臟、早期DN (eGFR≥60 mL·min-1·1.73m-2)及腎皮質(zhì)R2*值在區(qū)分早期、中晚期糖尿病腎臟疾病(diabetes kidney disease，DKD)(eGFR<60 ml·min-1·1.73m-2)方面具有較高的診斷效能，說(shuō)明BOLD-MRI在區(qū)分不同分期DN方面也具有一定的臨床價(jià)值。目前利用BOLD-MRI預(yù)測(cè)DN進(jìn)展、評(píng)估藥物對(duì)DN的影響及療效是新的研究方向，但由于目前研究所納入的DN患者較少，且不同病因?qū)е碌穆阅I病腎缺氧機(jī)制并不相同，因此還需要更多的研究來(lái)驗(yàn)證BOLD-MRI能否預(yù)測(cè)未來(lái)DN的功能變化。

動(dòng)脈自旋標(biāo)記

動(dòng)脈自旋標(biāo)記(ASL)是一種無(wú)需靜脈造影就能量化組織灌注的成像技術(shù)。MRI對(duì)于流動(dòng)質(zhì)子與靜態(tài)組織質(zhì)子自旋磁化程度的差異十分敏感，ASL正是基于這一原理，利用磁性標(biāo)記的動(dòng)脈血內(nèi)的水質(zhì)子流入成像層面與組織交換產(chǎn)生的信號(hào)差異進(jìn)行成像，對(duì)標(biāo)記前后的圖像進(jìn)行減影分析，可以得到腎血流量(Renal blood flow,RBF)的定性、定量圖[16,17]。

目前可用于評(píng)估糖尿病患者腎臟灌注的方法有很多，如多普勒超聲可以檢測(cè)腎動(dòng)脈狹窄或腎靜脈血栓的形成，也可以通過(guò)阻力指數(shù)間接測(cè)量腎內(nèi)血管生成情況，但不能直接量化腎灌注血流量；另外更準(zhǔn)確量化腎臟灌注情況的方法，如內(nèi)源性對(duì)氨基馬尿酸(Para-aminohippuric acid，PAH)清除試驗(yàn)或放射性核素顯像，但這些檢查方法需要侵入性技術(shù)，同時(shí)會(huì)加重DN患者對(duì)比劑腎病發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。而ASL既克服了有創(chuàng)性，又能直接量化腎臟的灌注情況。

腎臟灌注受損被認(rèn)為是不同病因條件下腎臟損害的早期標(biāo)志,然而，定量評(píng)估腎臟微血管灌注仍然是一個(gè)挑戰(zhàn)[18]。已經(jīng)有研究發(fā)現(xiàn)ASL測(cè)得的腎血流量與動(dòng)態(tài)磁敏感對(duì)比增強(qiáng)掃描(dynamic sensitivity comparison,DSC)測(cè)得的血流量具有良好的相關(guān)性[19]，這為ASL評(píng)估糖尿病患者腎臟灌注水平提供了可能。José等[18]研究顯示，與非糖尿病患者相比，糖尿病患者的腎臟灌注減少，同時(shí)在腎小球?yàn)V過(guò)率正常的DM2患者中也觀察到腎臟灌注的改變，這可能與高血糖、高蛋白飲食、腎小管流量增加、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)引起的高濾過(guò)率以及腎小管直徑相對(duì)增寬有關(guān)[20]，說(shuō)明ASL能夠檢測(cè)糖尿病患者在不同階段腎臟損害時(shí)腎臟灌注的微小變化。劉波等[21]的研究也證實(shí)了DN中重度患者皮質(zhì)RBF值顯著低于單純糖尿病組及DN輕度組，并且皮質(zhì)RBF值與eGFR呈正相關(guān),提示糖尿病腎病的進(jìn)展會(huì)加重腎功能損傷，說(shuō)明ASL能夠準(zhǔn)確、簡(jiǎn)便、安全地評(píng)估糖尿病患者腎皮質(zhì)的灌注情況及腎小球的濾過(guò)功能。Li等[22]的研究同時(shí)發(fā)現(xiàn)ASL測(cè)得的腎血流量與胱抑素C的腎小球?yàn)V過(guò)率直接的相關(guān)性更高。章娜等[23]研究發(fā)現(xiàn)，ASL鑒別單純糖尿病組與糖尿病腎病腎功能受損組的敏感度、特異度分別為76%、82%，提示ASL測(cè)得的RBF可作為早期篩選糖尿病腎病患者腎功能受損的指標(biāo)。

擴(kuò)散峰度成像

擴(kuò)散峰度成像(DKI)是近年來(lái)興起的一種基于非高斯分布的擴(kuò)散加權(quán)磁共振成像技術(shù)。DKI是擴(kuò)散張量成像(DTI)的一個(gè)直接擴(kuò)展，DTI是用于描述水分子隨機(jī)位移分布的常用模型，很多研究已經(jīng)證實(shí)DTI中反映各項(xiàng)異性的參數(shù)FA與腎臟的微觀結(jié)構(gòu)變化相關(guān)[14,24]。而對(duì)于真實(shí)的生物組織，水分子的擴(kuò)散實(shí)際上是在細(xì)胞間隙、細(xì)胞內(nèi)運(yùn)動(dòng)，其運(yùn)動(dòng)必然不是自由運(yùn)動(dòng)，而是非高斯分布的。DKI是最常用的非高斯模型之一，在該模型中除了分?jǐn)?shù)各向異性(FA)和平均擴(kuò)散系數(shù)(MD)等傳統(tǒng)的擴(kuò)散度量外，還得到了包括平均峰度(MK)、徑向峰度(K⊥)、軸向峰度(K //)和峰度各向異性(FAK)在內(nèi)的峰度參數(shù)，它們反映了擴(kuò)散偏離高斯分布的程度，從而能反映水分子在組織結(jié)構(gòu)中的復(fù)雜程度[25-27]。

全組峰度參數(shù)的初步結(jié)果很好地證明了水在人體腎臟特別是腎髓質(zhì)中的非高斯擴(kuò)散行為，提示DKI的峰度圖可以為揭示腎的微觀結(jié)構(gòu)和功能改變提供補(bǔ)充信息，DKI在其他腎臟疾病的初步探索也證實(shí)了它在評(píng)估腎臟結(jié)構(gòu)和功能改變方面的可行性[28-31]。糖尿病腎病患者的腎臟微觀組織結(jié)構(gòu)會(huì)隨著疾病的進(jìn)展越來(lái)越復(fù)雜，如出現(xiàn)腎小球硬化、腎小管間質(zhì)纖維化等改變，從而限制水分子的擴(kuò)散。呂杰財(cái)?shù)萚32]研究證實(shí)，隨著疾病進(jìn)展，皮質(zhì)與髓質(zhì)的峰度參數(shù)值(MK、K⊥、K //)逐漸升高，特別是皮質(zhì)MK值的診斷準(zhǔn)確度最高(AUC>0.8)，同時(shí)皮質(zhì)MK、K⊥、K //值與尿白蛋白排泄率(urinary albumin excretion rate，UAER)呈正相關(guān)，提示DKI的皮質(zhì)MK值可以提示DN的早期腎損害情況，同時(shí)對(duì)糖尿病腎病的分期具有一定參考意義，可作為DN進(jìn)展情況的動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)指標(biāo)。魏偉等[33]研究發(fā)現(xiàn)，DN患者組MD及FA值均低于對(duì)照組，而MK值高于對(duì)照組，ROC曲線顯示DKI各參數(shù)(MD、MK、FA)曲線下面積分別為0.776、0.806、0.755，敏感度和特異度分別為87.5%和52.6%、84.2%和62.5%、68.8%和63.2%，說(shuō)明DKI可間接反映糖尿病患者腎臟的早期水分子變化，定量參數(shù)MD、MK、FA可作為反映早期腎病的無(wú)創(chuàng)性指標(biāo)。

體素內(nèi)不相干運(yùn)動(dòng)擴(kuò)散加權(quán)成像

由于生物體內(nèi)的組織結(jié)構(gòu)復(fù)雜，包含多種組織成分，因此臨床上常用的單e指數(shù)(mono-exponential)模型只能得到體素內(nèi)的平均擴(kuò)散系數(shù)，反映擴(kuò)散的一個(gè)總體情況。為了獲得更多的微觀結(jié)構(gòu)信息，出現(xiàn)了許多多b值擴(kuò)散模型，可以從不同方面來(lái)揭示微觀結(jié)構(gòu)的擴(kuò)散信息。IVIM通過(guò)雙e指數(shù)模型(bi-exponential)來(lái)計(jì)算得到快擴(kuò)散(D*)和慢擴(kuò)散(D)兩個(gè)擴(kuò)散系數(shù)，以及快擴(kuò)散對(duì)應(yīng)的比例系數(shù)(f)。這兩個(gè)擴(kuò)散系數(shù)能同時(shí)反映毛細(xì)血管微灌注情況及組織外間隙擴(kuò)散的信息。D*值與血流運(yùn)動(dòng)的速率相關(guān)，反映了灌注方面的信息；D值則是我們常規(guī)理解的擴(kuò)散系數(shù)，與細(xì)胞間水分子的擴(kuò)散速率相關(guān)，反映了細(xì)胞外間隙的密度與結(jié)構(gòu)差異。多項(xiàng)研究已經(jīng)證明了IVIM-DWI在糖尿病腎病中的應(yīng)用價(jià)值，并認(rèn)為在預(yù)測(cè)腎功能改變時(shí)，IVIM較單純DWI更具價(jià)值[34-37]。

Feng等[34]的研究結(jié)果顯示微量蛋白尿(moderately increased albuminuria，MAU)組及正常蛋白尿(normal to mildlyincreased albuminuria，NAU)組糖尿病患者的髓質(zhì)和皮質(zhì)D值均低于健康對(duì)照組，且MAU組較NAU組明顯降低。這一結(jié)果表明，在蛋白尿檢測(cè)到異常之前，某些糖尿病患者的腎臟微觀結(jié)構(gòu)就已經(jīng)發(fā)生了變化，這可能與腎小球基底膜增厚、腎小管上皮細(xì)胞腫脹、系膜增生、透明物質(zhì)在腎小球基底膜上皮細(xì)胞內(nèi)積聚、毛細(xì)血管和包膜粘連及能量代謝受損有關(guān)[38-40]，這些組織學(xué)變化減少了細(xì)胞外間隙和腎臟的含水量，從而使得腎臟皮髓質(zhì)水分子擴(kuò)散受限[41]。此外，在早期過(guò)程中少量炎性細(xì)胞的浸潤(rùn)，也會(huì)增加細(xì)胞密度[38]。Feng等還發(fā)現(xiàn)，MAU組髓質(zhì)D*值、皮質(zhì)f值均顯著高于健康對(duì)照組，且MAU組髓質(zhì)D*值較NAU組顯著降低，提示隨著病情發(fā)展，皮質(zhì)高灌注持續(xù)存在，而當(dāng)?shù)鞍啄蛟龠m度增加時(shí)，髓質(zhì)高灌注降低到接近正常水平，說(shuō)明腎皮質(zhì)對(duì)損失有一定的儲(chǔ)備能力，而髓質(zhì)易受缺血缺氧的損傷，這與BOLD中髓質(zhì)R2*值的變化趨勢(shì)一致。李標(biāo)達(dá)等[36]的研究也印證了這一點(diǎn)。而通常ACR在30～300 mg/g之間的糖尿病患者，臨床上才被認(rèn)為是DN的先兆，它反映了腎小球和腎小管間質(zhì)的損害，結(jié)合先前的研究我們知道，IVIM的參數(shù)D、D*、f值在蛋白尿出現(xiàn)異常之前都被檢測(cè)到有變化，說(shuō)明這些評(píng)價(jià)指標(biāo)在檢測(cè)DN患者早期腎臟改變時(shí)比ACR更敏感。

磁共振彈性成像

磁共振彈性成像(MRE)是一種非侵入性定量檢測(cè)軟組織彈性及結(jié)構(gòu)的影像檢查手段。在MRE的檢測(cè)過(guò)程中，通過(guò)外界的振動(dòng)裝置將輕微的機(jī)械震動(dòng)(30～70 Hz之間)傳播到所需研究的組織部位，再經(jīng)MRI對(duì)振動(dòng)波進(jìn)行采集。在后處理中，根據(jù)振動(dòng)波在組織內(nèi)部的波長(zhǎng)及振幅，便可以重建出組織的結(jié)構(gòu)及彈性值，也就是量化組織的軟硬程度[42]。

糖尿病是慢性腎臟病(CKD)最常見(jiàn)的病因，腎纖維化是導(dǎo)致終末期腎臟病的最終共同途徑的關(guān)鍵組成部分。DN病理表現(xiàn)主要包括腎小球系膜細(xì)胞增殖、腎小球基底膜增厚及腎小球結(jié)節(jié)性病變(K-W結(jié)節(jié))的形成，最終發(fā)展為腎小管間質(zhì)纖維化及腎小管萎縮等。目前MRE對(duì)于移植腎腎病的纖維化程度的評(píng)估已取得初步進(jìn)展[43-44]，Lee等[44]前瞻性地評(píng)估了MRE在腎移植患者中的可行性，并將測(cè)量的磁共振彈性硬度值與活檢證實(shí)的組織病理纖維化聯(lián)系起來(lái)，發(fā)現(xiàn)中度纖維化患者的平均僵硬度有高于輕度纖維化患者的趨勢(shì)，這為MRE評(píng)估DN患者腎間質(zhì)纖維化程度提供了可能。目前，MRE在糖尿病腎病中的研究較少，Brown等[45]研究發(fā)現(xiàn)，在90HZ時(shí)MRE顯示隨著糖尿病腎病的惡化，腎臟彈性值逐漸下降，3期、4期和5期CKD患者的測(cè)量值明顯低于正常對(duì)照組，提示腎實(shí)質(zhì)硬度隨著DN的進(jìn)展逐漸增加，但由于DN患者同時(shí)伴隨著腎臟灌注的減低，這會(huì)降低組織的腫脹及僵硬程度，故在采用MRE評(píng)估糖尿病腎病腎纖維化程度時(shí)，不能單純地把所測(cè)得的磁共振彈性硬度值完全等價(jià)于腎臟纖維化程度，還應(yīng)考慮到灌注的影響。目前，MRE在腎臟方面的研究尚處于初級(jí)階段，還需要進(jìn)行更多的研究進(jìn)一步證實(shí)。

問(wèn)題與展望

fMRI是一種安全、無(wú)創(chuàng)、可重復(fù)性好、靈敏度高的成像方法，能夠提供定量參數(shù)來(lái)評(píng)價(jià)腎臟微觀結(jié)構(gòu)和功能的改變。然而BOLD、ASL-MRI、DKI、IVIM-MRI及MRE尚處于研究的初級(jí)階段，目前國(guó)內(nèi)外對(duì)于DN早期診斷及分期等方面的研究缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，同時(shí)由于穿刺活檢的時(shí)效性及有創(chuàng)性，大多數(shù)研究結(jié)果缺乏相應(yīng)的金標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行對(duì)照。同時(shí)，以往對(duì)于DN的研究多局限于灌注、氧合水平或水分子運(yùn)動(dòng)變化的某一方面的改變，缺乏對(duì)腎臟功能進(jìn)行整體、全面的分析。以上幾種fMRI技術(shù)分別從不同的層面對(duì)DN患者進(jìn)行評(píng)估，為臨床提供了更全面的影像學(xué)信息，目前聯(lián)合運(yùn)用多種fMRI技術(shù)對(duì)DN進(jìn)行評(píng)估以及關(guān)于DN的療效評(píng)估、預(yù)后判斷方面的研究較少，可作為今后研究的方向。