缺血性腦卒中后患者情感障礙發病機制及治療的研究

任曉莉，趙月琦

（天津市第一中心醫院神經內科，天津 300192）

缺血性腦卒中（cerebral ischemic stroke，CIS）是常見神經系統疾病之一，具有較高的發病率及死亡率，且預后大多不佳，易引起情感障礙等并發癥[1]。卒中后焦慮（post-stroke anxiety disorder，PSA）與卒中后抑郁（post-stroke depression，PSD）均是CIS 患者的常見情感障礙類型，據研究證實[2]，PSA 與PSD對CIS 患者的生活質量、軀體功能及認知功能的康復均具有直接的影響，嚴重情況下可引起卒中再發，從而導致惡性循環的產生。因此，重視CIS 患者的情感障礙情況，給予及早有效的防治措施，是改善其功能恢復及預后生存的重要方式。現階段，CIS 情感障礙的發病機制尚不明確，其治療方案也存在一定差異。本文就缺血性腦卒中后患者情感障礙的流行病學特征、發病機制及治療情況作一綜述，以期為該病的深入研究提供更為可靠的參考信息。

1 流行病學特征

情感障礙屬于臨床綜合征，多伴有情緒低落、被動消沉、社交活動減少、情緒晝夜變化明顯等癥狀表現[3]。近年來，大量報道顯示PSA 與PSD 等情感障礙呈現出不斷增加的發展趨勢，由此提示卒中后情感問題的嚴重性。研究指出[4]，CIS 發生后的4 個月是情感障礙的高發期，其中PSA 的發生率可達20%左右，PSD 的發病率則在23%左右，且伴有二者合并的情況，對患者預后生存造成了嚴重影響。此外，據相關報道顯示[5]，相較于男性，女性CIS 患者通常具有更高的情感障礙發生風險，且病情程度也更為嚴重，當CIS 發生6 個月后，其差異性可逐漸消失，具有較大的時間依賴性。因此，現階段臨床認為，時間、性別等因素均可對CIS 情感障礙的發病構成一定影響。

2 發病機制

2.1 心理社會因素 通常情況下，CIS 疾病具有較高的致殘率，卒中后致殘及認知功能障礙等負性事件，可導致患者心理狀態的失衡，進而誘發PSA、PSD 等情感障礙的形成，已成為影響CIS 情感障礙發生與發展的重要因素[6]。同時，二者間往往存在長期的雙向因果關系，利用相反的正性事件，可有效緩和CIS情感問題的發生[7]。此外，基礎疾病、家庭關系、經濟條件以及人格特質均是影響CIS 情感障礙的常見因素[8]，臨床可基于此進行相關風險的評估與預測。

2.2 生物學因素

2.2.1 神經遞質紊亂 CIS 發病后，患者腦干中的5-羥色胺（5-HT）與去甲腎上腺素（NE）的相關傳導通路受到了一定影響，當5-HT 受體無法上調以及單胺類神經遞質的合成不斷減少時，即可導致焦慮的形成，同時促進抑郁的發生[9]。此外，研究表明[10]，機體中5-羥色胺轉運體基因連鎖多態性區域（5-HTT LPR）、5-羥色胺2a 受體與PSD 的發生及發展存在密切的關聯，其中5-HTTLPR 的LL 基因型與SS 基因型對CIS 患者的情緒調控具有一定的反作用，其情感障礙的發生風險與5-HT 系列基因密切相關[11]。在神經遞質的研究中，CIS 引起的腦缺氧可導致谷氨酸（Glu）等興奮性氨基酸水平的上升，同時抑制其再攝取過程，隨著該物質在細胞外的大量積聚，可造成突觸后神經元的過度興奮與壞死，進而誘導PSD的發生[12]。而γ-氨基丁酸（GABA）等神經遞質的減少，可進一步導致NE 水平的降低，對情感障礙的出現具有一定促進作用[13]。

2.2.2 細胞因子平衡失調 CIS 的出現可引起機體內白介素（IL-1β、IL-6、IL-8、IL-18）及腫瘤壞死因子（TNF）等促炎細胞因子的異常表達，由此可造成腦血管損害的加劇，從而誘發焦慮等負面狀態的產生[14]。同時，相關研究指出[15]，機體炎癥反應可通過吲哚胺2,3-雙加氧酶1（IDO1）基因表達的上調，介導其情感障礙狀態。此外，隨著臨床研究的不斷深入，越來越多報道顯示[16]，腦源性神經營養因子（BDNF）對神經元的分化與存活具有較強的調控作用。由此提示，此類蛋白質與CIS 情感障礙的發生具有密切的關聯，BDNF 已成為CIS 情感障礙的潛在治療靶標之一。

2.2.3 下丘腦-垂體-腎上腺（HPA）軸異常 HPA 軸異常可導致皮質醇這一壓力激素水平的升高，從而引起情感問題的產生。高表達的糖皮質激素對機體中樞神經系統具有一定的損害作用，當HPA 軸過度活化時，可進一步引起下丘腦內源性大麻素受體水平的異常，與情感障礙的形成具有重要的關聯[17]。此外，促炎性細胞因子可激活HPA 軸，進而促進促腎上腺皮質激素（ACTH）與皮質醇水平的上調，導致神經系統疾病的惡化，而高水平的皮質醇可引起炎癥反應的加劇，從而造成HPA 軸的失調，二者存在雙向的調節關系[18]。

2.2.4 卒中損傷區域 大量研究顯示情感障礙的發生與卒中區域存在密切的關聯，但其結論并不統一，其中PSA 與PSD 共病多見于左腦半球損傷中，且維持時間明顯長于單一病癥。此外，CIS 情感障礙的嚴重程度與機體皮層下病變部位至額葉的距離呈反比[19]，通常情況下，此區域功能異常可導致感情障礙及認知障礙的產生，而內側前額皮質（mPFC）損傷則可進一步誘發PSA 與PSD 的形成，其中左側mPFC 的損傷可導致更為明顯的卒中后情感問題。

3 治療情況

3.1 藥物治療 現階段，藥物治療仍是CIS 情感障礙的主要治療方式，其中5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRIs）、三環類藥物（TCAs）、NE 能和特異性5-HT 能抗抑郁藥（NaS-SAs）以及苯二氮卓類藥物（BZDs）在CIS 情感障礙中的應用療效已逐漸得到證實。SSRIs類藥物可作用于突觸前神經末梢，通過5-HT 再攝取的抑制，提高腦內可用5-HT 的水平，進而發揮療效，且效果顯著，已成為治療PSA 的一線藥物[20]，包括舍曲林、氟西汀、西酞普蘭以及帕羅西汀等。而TCAs 作為臨床的第一代抗抑郁藥物，可通過5-HT與NE 再攝取的抑制，促進突觸間隙單胺濃度指標的升高，進而達到抗抑郁目的。但相較于SSRIs 類藥物，TCAs 在老年患者中伴有較高的不良反應發生風險，安全性較低，現已不提倡作為CIS 患者情感障礙的一線治療藥物[21]。NaSSAs 是近年來開發的新型抗抑郁藥物，該藥可拮抗突觸前α2 受體，以此改善NE 與5-HT 水平，其中以米氮平最為常見，對CIS患者情感障礙具有較好的防治效果，是一種安全有效的抗抑郁與鎮靜藥物[22]。BZDs 主要包括阿普唑侖、地西泮以及氯硝西泮等藥物，不同于以上藥物種類，BZDs 可通過γ-氨基丁酸作用的加強，減少與其相關的焦慮癥狀，同時緩解患者的抑郁狀態，具有一定的抗焦慮、鎮靜與催眠作用，但通常限于短期使用，若長期應用可引起依賴性的產生[23]。

3.2 重復經顱磁刺激（rTMS）治療 rTMS 是現階段精神疾病的常用治療方式，該技術可通過電能產生一定的脈沖磁場，通過磁場作用于機體的腦皮層神經細胞，以此誘發相應的感應電流，促使該區域細胞的去極化，從而引起抑制性或興奮性突觸后電位的產生。此外，rTMS 方案還可對腦內多巴胺及5-HT 等神經遞質的基因表達進行調控，以此促進內源性多巴胺物質的釋放，同時抑制神經系統中多巴胺的降解，由此增加同側尾狀核周圍的多巴胺水平，通過提高BDNF 濃度與特定神經網絡中的葡萄糖代謝，發揮抗抑郁作用，對情感障礙癥狀具有顯著的改善價值[24]。

3.3 中醫治療 中醫認為，CIS 情感障礙屬于“郁證”范疇，其發病機制多與臟腑虧虛、心火郁結等因素有關，可引起氣血郁滯不暢、肝氣失其條達以及心神無主等狀況的出現，致使神明失其進展從而導致抑郁的發生[25]。此外，在中醫的認知中，腦為元神之府，通過腦的支配，機體氣血陰陽以及五臟六腑等功能方可達成協調，才可進行正常的情志活動。對此可采用針灸（百會、神庭、四神、內關、神門、三陰交等穴）及肝氣調節類藥物（小柴胡湯）進行治療，以此緩解其情志不舒、氣機不暢之狀。隨著近年來中醫在臨床應用中的不斷優化與改良，電針這一綜合技術也廣泛應用到了CIS 情感障礙的治療中，通過中醫理論與現代化醫療器械的有效結合，在增強針感的同時，大大提高了針灸的治療效果，且完全性高，不僅可緩解卒中后的情感障礙，且有利于患者神經功能的恢復。同時，九味鎮心顆粒、注射用丹參多酚酸等中成藥也為該疾病的治療提供了新方向[26]。

3.4 心理治療 心理治療是針對CIS 情感障礙的必要方案之一，包括認知行為療法（CBT）、正念干預措施（MBIs）、眼動脫敏與再加工（EMDR）療法。其中CBT 結合了認知治療與行為治療，主要是通過患者思想觀念的轉變，幫助其克服消極心理問題，有益于心態的良性調控[27]。MBIs 則是以“正念”為基礎，可通過冥想等正念練習，幫助患者集中精神、感受當下，包括正念減壓療法與正念認知療法，以此減輕患者精神壓力，治療其情緒問題。EMDR 屬于綜合類心理治療手段，可利用音樂、眼球運動、觸覺等方面的刺激，結合其認知、情緒、行為及感覺，以此構建針對性的信息處理方式，有利于CIS 患者情感障礙的緩解。

3.5 其他治療 隨著研究的不斷深入，CIS 情感障礙的治療措施也逐漸多元化。目前，運動以及音樂療法也廣泛應用到了該病的臨床治療中，為患者提供了更為人性化的方案選擇。運動的缺乏可增加CIS患者的情感障礙風險，同時阻礙其運動功能的恢復，因此，通過合理的有氧運動可有效調節腦源性神經營養因子前體（proBDNF）與BDNF 的相對水平，促進海馬神經發生，以此改善患者的情感障礙問題[28]。現以太極拳、慢走等運動方式最為常見，有利于卒中后情感障礙的緩解。音樂療法則是近年來較為推崇的新型治療方式，適當的音樂欣賞可促進體內多巴胺等有益小分子物質的釋放，從而緩解患者的抑郁、焦慮癥狀，對CIS 及其他疾病導致的精神問題均具有積極的改善價值，且對生活質量的提升也存在一定的推動作用。

4 總結

隨著臨床對心理醫學領域的逐漸重視，缺血性腦卒中引發的情感障礙也獲得了廣泛關注。現如今，該病的發病機制尚不十分明確，基于臨床提出的生物學因素與心理社會因素，采取及時有效的防治措施，已成為控制卒中后情感障礙的重要途徑，對其功能康復及預后生存均具有重要的意義。