聯合高壓氧治療在創面修復中的應用研究

呂艷麗

（天津市寶坻區人民醫院神經內科，天津 301800）

創面（wound surface）愈合是一個復雜的過程，經過出血、炎癥、肉芽組織形成、組織重塑的有序亦交叉影響的4 個階段進行愈合[1]，但容易受到各種內外因素的影響，導致部分創面愈合停滯在某個階段或不能正常按照某一階段進行而發生創面難愈，誘發繼發性感染，嚴重影響原發病康復和生活質量[2]。因此，臨床及時有效的治療至關重要。而隨著對創面修復機制的不斷深入研究，發現氧氣在創面愈合中發揮著極其重要的作用，如炎癥反應、細胞增殖、血管生成、膠原合成等過程均必須有氧氣的參與[3]。以此為基礎，臨床提出聯合高壓氧治療方法進行創面修復，但目前對聯合高壓氧治療方法尚無統一標準。本文就高壓氧治療概述及聯合高壓氧治療創面修復的有效性和安全性作一綜述。

1 高壓氧治療概述

1.1 概念 患者在高于一個大氣壓的環境里吸入100%的氧治療疾病的過程叫高壓氧治療（hyperbaric oxygen therapy，HBOT）[4]。臨床高壓氧艙主要包括純氧艙、空氣加壓艙，前者用純氧加壓，穩壓后患者直接呼吸艙內的氧，后者用空氣加壓，穩壓后根據病情，患者通過面罩、氧帳吸氧。

1.2 作用機制

1.2.1 成纖維細胞 氧充足是成纖維細胞膠原釋放過程中的羥基化必備條件，同時在高壓氧條件下，氧循環可直接作用于成纖維細胞膠原合成和血管生長[5]。白登彥等[6]研究高壓氧對體外無血清狀況下成纖維細胞的直接效應，分別以1.0、1.5、2.0、2.5 ATA 的高壓氧處理血清介質中人皮膚成纖維細胞，并對不同時間段細胞增殖、生長因子水平進行測定，結果顯示一定壓力高壓氧處理皮膚成纖維細胞，可調節其增殖和部分生長因子分泌，進一步表明高壓氧可通過調節成纖維細胞增殖和生長因子分泌發揮作用。由此可見，創面愈合中的氧不僅是一種養料，更是成纖維細胞通過特定細胞信號通路對高氧狀態產生的應答。

1.2.2 細胞凋亡 高壓氧治療會使大量的氧氣溶解在血液中，血液會將其轉運至低氧組織，通過組織間質液促進氧擴散進入間隙空間，從而預防和減少細胞凋亡。皮瓣彌補手術是進行重建的主要方式，但缺血組織壞死仍然是皮瓣手術的主要并發癥。Wilson DF等[7]動物試驗中應用免疫組織化學法測定高壓氧處理的大鼠隨機皮瓣中織轉化生長因子β 和血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）的表達作用，結果顯示高壓氧對缺血皮瓣的保護作用與降低凋亡表達密切相關。馮偉等[8]研究高壓氧對缺血創面愈合中凋亡相關蛋白表達情況，結果發現高壓氧處理第7 天可顯著降低缺血灶的低氧誘導因子-1α（hypoxia inducible factor 1α，HIF-1α）水平，減少肉芽組織中重型粒細胞數量、炎性因子環氧合酶-2（cyclooxygenase-2，COX-2）的表達，同時與對照組比較，發現高壓可促進抗凋亡蛋白表達，降低裂解因子表達。以上結果均可表明高壓氧通過下調缺血組織HIF-1α 表達，減少細胞凋亡和炎癥反應來改善創面愈合。Hakkarainen T 等[9]建立細胞模型研究高壓氧治療對抗微生物功能和凋亡的影響，結果發現1 h/次高壓氧暴露是使中性粒細胞樣HL-60 細胞呼吸爆發活性增加，增強吞噬金黃色葡萄球菌作用，分析認為可能是由于高壓氧處理后產生凋亡相關形態學改變有關。總之，中性粒細胞凋亡對清除難愈合創面的炎癥具有重要作用，通過高壓氧處理，可增強中性粒細胞凋亡作用，進一步增強抗微生物活性，促進創面愈合作用。

1.2.3 血管生成 血管生成是一個繁復的過程，即使部分非血管內皮特性生長因子和轉錄因子參與血管形成，但血管內皮特異性生長因子仍然是主要調節者，包括（VEGF 血管生成素。血管生成需要充足的氧供給，也是創面愈合的基礎。研究證實[10]，血管生成素與VEGF 共同作用促進血管形成因子，其中血管生成素-1 和內皮細胞TEK 酪氨酸激酶相互作用是維持成人血管完整性的重要因素。血管生成素-2是血管生成素-1/內皮細胞TEK 酪氨酸激酶相互作用的天然拮抗劑。Padaki A 等[11]研究中采用高壓氧處理人臍靜脈內皮細胞，觀察血管生成素-1、血管生成素-2、內皮細胞TEK 酪氨酸激酶以及VEGF 的表達，結果顯示高壓可增加血管生成素-2 細胞表達，但對血管生成素-1 的表達不明顯，分析可能是由于血管生成素-1 和血管生成素-2 競爭數量有限的內皮細胞TEK 酪氨酸激酶，從而干擾了血管生成素-1 與內皮細胞TEK 酪氨酸激酶的結合。因此，特異性誘導內皮血管生成素-2 表達可能是高壓氧誘導血管生成的一個重要機制。李雅娟等[12]動物模型研究中也指出，高壓氧促進創面血管生成和上皮形成的體內效應，可有效逆轉噬細胞減少造成的上皮和新生血管形成負面效應。Lin SS 等[13]采用不同氧壓治療創面動物模型，結果顯示正常氧壓組創面大小降低顯著優于低氧壓組，且肉芽組織顯著增厚，而血管密度卻低于低氧壓組。因此，充足的氧可保證上皮和肉芽形成，低壓氧可增強新生血管形成，該結論可能是組織對低壓氧狀況的一種代償反應。

1.2.4 核轉錄因子κB 重要信號分子核轉錄因子κB（Nuclear transcription factor κB，NF-κB）廣泛表達，可調控多種誘導基因和蛋白表達。NF-κB 通過激活一系列應答反應途徑，從細胞質轉移至細胞核，進一步參與炎性反應過程[14]。NF-κB 誘導氧化應激基因表達是基本特點，高壓狀態下吸入100%的氧氣，可提高游離氧自由基濃度，造成氧化爆發，從而改變氧化還原狀態，而氧化還原信號通過減少抗氧化劑容量誘導NF-κB 活化。張鑫等[15]研究顯示，高壓氧治療后NF-κB 表達顯著增加，進一步表明高壓氧誘導人外周血單核細胞中NF-κB 活化可能是高壓氧治療機制的一個重要環節。

1.2.5 一氧化氮（NO）信號通路 缺血組織血流恢復，會啟動炎性反應，發生再灌注損傷。因此，預防、診斷和治療缺血再灌注損傷對改善受損組織的存活和功能至關重要。高壓氧對組織存活具有積極作用，但缺乏其相關作用機制的認知，從而阻礙了高壓氧在缺血再灌注損傷中的廣泛認可。缺血再灌注中骨骼肌形態研究顯示[16]，與非缺血對照比較，微靜脈內皮中性粒細胞數量增加。而高壓氧治療可減少缺血骨骼肌水腫和壞死，Zhao H 等[17]研究顯示，缺血后的高壓氧治療可減少白細胞黏附于微靜脈內皮，從而減輕炎癥反應，同時缺血再關注中重要的細胞信號轉導分子NO 可減少中性粒細胞和內皮的黏附，即NO前體注入缺血股直肌和股薄肌后可改善存活率，而注入NO 合酶抑制劑，則不會改變缺血導致的壞死率。張文浩等[18]研究中通過夾緊骨薄肌動脈和靜脈4 h 誘導全面缺血損傷模型，觀察高壓氧治療缺損損傷中各種NO 合酶抑制劑和NO 清除劑對中性粒細胞的影響，結果顯示高壓氧減少缺血再灌注誘導中性粒細胞數量，同時中性粒細胞與細胞間黏附分子的黏附作用由NO 合酶參與的NO 機制介導。

1.3 禁忌證 高壓氧治療禁忌證多與氣壓傷相關。劉學輝等[19]列出了高壓氧治療禁忌證，其中氣胸是其絕對禁忌，還包括活動性內出血及出血性疾病、結核性空洞形成伴有咯血、嚴重的上呼吸道感染、慢阻肺、支氣管擴張癥、服用某些藥物的情況下、重度鼻竇炎、心臟Ⅱ度以上房室傳導阻滯、佩戴有起搏器、高血壓者（＞160/100 mmHg）、癲癇發作狀態、未做處理的惡性腫瘤、視網膜脫離、早期妊娠（3 個月內）及幽閉恐懼癥。

1.4 常用治療方法 目前，臨床高壓氧創面修復治療尚無統一標準，常用方案為2.0～3.0 ATA，45～90 min/次，每天1 次或每周5 次，總療程20～50 次[20]。對于治療耐受性較差患者，或存在輕度不適患者，推薦采用吸氧30 min、休息改吸艙內空氣5～10 min、再吸氧30 min的間歇吸氧方法。臨床具體治療方法，依據患者創面具體情況、個體差異進行個體化治療。

2 聯合高壓氧治療創面修復的有效性和安全性

Tejada S 等[21]研究指出，高壓氧作為創面修復的輔助治療已被批準，尤其是在糖尿病足、感染創面、創傷創面、皮膚移植、熱燒傷和放射性創面等疾病的治療中高壓氧是一種有效、重要的手段。曾憲忠等[1]在治療老年糖尿病足部慢性潰瘍患者時，采用高壓氧聯合抗菌敷料外敷治療，結果顯示潰瘍愈合時間短于對照組，6 個月愈合率高于對照組，且不良反應發生率與對照組無明顯差異。汪濤等[22]分別應用負壓封閉引流（VSD）和高壓氧聯合VSD 治療糖尿病足部潰瘍，結果顯示聯合組治愈率為49.10%，高于對照組的28.79%，且潰瘍愈合時間為（89.10±2.16）d，短于對照組的（92.45±3.25）d，而兩組并發癥發生率無差異。由此可見，高壓氧可促進糖尿病傷口愈合，縮短愈合時間，提高愈合效果，同時不會增加臨床不良反應，應用安全性良好。Yu J等[23]納入34 例燒傷患者，分為對照組和治療組，分別采用組VSD 復壓封閉引流法治療和VSD 聯合高壓氧（高壓氧30 min，標準環境10 min，高壓氧30 min，1 次/d，持續治療10 次），結果顯示治療組治療總有效率為90.34%，高于對照組的80.23%，且治療組創面愈合時間短于對照組。由此提示，燒傷后感染性創面采取VSD 負壓封閉引流聯合高壓氧治療效果明確，可促進創面加速愈合，提高治療效果，減輕患者痛苦，促進患者良好預后。

因高壓氧治療可使患者體內吸入濃度較高的氧氣，加速血液循環，提高組織細胞氧供，促進血管收縮有力，從而提高傷口組織含氧量，同時高壓氧可降低創面上炎性反應，避免毛細血管遭受感染性傷害，減小其通透性，進一步改善局部血液循環，緩解創面水腫，降低傷口感染發生的可能性，進而保證患者創面愈合[24-26]。金晶等[27]應用高壓氧治療和高壓氧聯合局部氧療序貫治療四肢慢性創面愈合患者，結果顯示高壓氧聯合局部氧療序貫治療患者創面愈合時間、創面愈合總有效率均高于單純高壓氧治療，同時大部分創面治療2～3 d 被新鮮肉芽覆蓋，5～7 d 創面縮小約1/4，且臨床不良反應發生率低。故，高壓氧聯合局部氧療序貫治療慢性創面愈合效果優于單傳高壓氧治療，分析原因可能是由于增加了創面與氧氣的接觸時間，彌補了患者每日給氧時間過短、創面不能直接與氧氣接觸的缺陷[28]，但具體作用機制和治療效果尚存在爭議，需要臨床大樣本進一步研究證實。梁芳等[29]對高壓氧預處理對皮瓣移植術后大鼠缺血再灌注損傷炎癥反應的影響進行研究，結果顯示與常規治療相比，高壓氧治療效果顯著，可促進血管生成、提高組織血管內皮生長因子的表達水平、減少炎癥反應等，但并非所有失敗或受損的皮瓣或移植物都對高壓氧治療有反應，需要臨床遠期觀察和隨訪進一步研究。

3 總結

高壓氧治療技術發展至今已是較成熟的治療手段，在創面修復方面，多是高壓氧聯合其他治療進行，通過對比分析得出聯合治療比單純的換藥及其他手段治療效果更優。高壓氧治療通過改善局部微循環，促進新生血管生成，減輕局部炎癥反應，促進NF-κB 表達以及介導NO 信號通路等途徑，促進不同類型創面的治療。但基因表達可能存在個體差異，造成不同患者對氧負荷耐受不同，從而導致治療效果存在差異。因此，高壓氧聯合治療對創面修復的作用還需要更多高質量的基礎和臨床研究支持，以進一步為制定個體化治療提供依據。