圍手術期過敏反應藥物因素分析

王瑛琦，汪小海，陳潔，葛衛紅

(南京大學醫學院附屬鼓樓醫院1.麻醉科；2.藥學部，南京 210008)

圍手術期藥物過敏反應可發生在圍手術期任何階段，其機制可分為：①免疫性過敏反應，為Ⅰ型過敏反應(也稱為即刻過敏反應)，主要由過敏原與肥大細胞和嗜堿粒細胞上的免疫球蛋白E(IgE)抗體特異性相互作用后釋放組胺、白三烯和類胰蛋白酶、蛋白多糖和血小板激活因子等活性遞質導致；②非免疫性過敏反應，也稱為類過敏反應，由變應原直接與肥大細胞相互作用發生脫顆粒釋放組胺，無需預先過敏以及免疫性抗體介導，發生發展迅速[1-2]。因患者無法提供不適主訴，覆蓋無菌手術被單常影響麻醉醫生早期發現過敏反應的皮膚癥狀，可能延誤治療，有些患者過敏反應發現時可能已屬嚴重過敏反應，因此圍手術期過敏反應是圍手術期嚴重并發癥[3-4]。英國第六次國家調查(the 6th National Audit Project，NAP6)發現，英國圍手術期藥物過敏反應發生率約1：10 000，其中發生率最高的藥物為抗菌藥物(48%)，其次是肌松藥(25%)、氯己定(9%)以及專利藍五號鈣鹽(3.4%)[5]。我國圍手術期過敏反應總發生率約1.5：1000[6]，2011年發布的《圍手術期過敏反應診治專家共識》認為，我國圍手術期藥物過敏反應的致敏藥物主要為肌松藥、抗菌藥物、膠體、脂類局部麻醉藥、血液制品和魚精蛋白等[7]。一項回顧性圍手術期嚴重藥物過敏反應病因診斷分析發現，肌松藥是我國最為常見的致敏藥物，其次為氯己定、鎮靜催眠藥、抗菌藥物、琥珀酰明膠[8]。本文對國內外引發圍手術期過敏反應的藥物進行分析。

1 肌松藥

按照作用機制，可將肌松藥分為中樞性肌松藥和骨骼肌肌松藥。骨骼肌肌松藥按作用機制不同又可分為去極化型肌松藥和非去極化型肌松藥[9]。氨基甾體類非去極化肌松藥如泮庫溴銨等是低分子量分子，具有半抗原性質，可通過分子結構上的季銨基團激活B淋巴細胞產生特異性抗體IgE，激活嗜堿粒細胞或肥大細胞，引發Ⅰ型變態反應[10]。季銨基團是共有分子結構，因此肌松藥之間存在交叉過敏反應。清潔劑等化學品因分子結構含季銨基團，與肌松藥之間可能存在交叉過敏反應[11-12]。琥珀膽堿和芐異喹啉類肌松藥如阿曲庫銨可能通過兩種途徑引發類過敏反應：①藥物直接激活肥大細胞或嗜堿粒細胞發生類過敏反應；②激活補體系統后，通過活化的補體片段(如C3a、C5a)與肥大細胞或嗜堿粒細胞表面特異性受體相結合后發生類過敏反應[10]。舒更葡糖是一種新型肌松拮抗劑，有學者認為舒更葡糖可用于治療羅庫溴銨所致過敏反應[13]，但有研究發現舒更葡糖可與羅庫溴銨形成羅庫溴銨-葡聚糖聚合物，引發過敏反應[14]。因此，對于按照過敏性休克指南治療效果不佳的羅庫溴銨所致過敏反應，舒更葡糖可作為治療藥物，但具體用藥時機和用藥劑量仍需進一步實驗證明。

肌松藥是我國圍手術期最常見致敏藥物，根據過敏反應發生率高低可將肌松藥分為高危肌松藥(過敏反應發生率>40%)，如琥珀膽堿、筒箭毒；中危肌松藥(過敏反應發生率20%～40%)，如維庫溴銨、順式阿曲庫銨、阿曲庫銨和米庫溴銨；低危肌松藥(過敏反應發生率約為10%)，如泮庫溴銨、羅庫溴銨[15]。一項回顧性分析發現，順式阿曲庫銨是目前我國圍手術期最常導致嚴重過敏反應的肌松藥[7-8]，這可能與順式阿曲庫銨在我國廣泛使用有關。

不同國家和地區圍手術期肌松藥過敏反應發生率存在差異，法國為1：5500，挪威為1：5200[16]。在法國、挪威、比利時、英國和西澳大利亞州，肌松藥是圍手術期主要過敏物質；在挪威，琥珀酰膽堿是最常導致過敏發應的肌松藥；在西澳大利亞，有56%肌松藥過敏反應由羅庫溴銨導致；羅庫溴銨和琥珀酰膽堿是法國發生圍手術期過敏發應最常見的肌松藥，羅庫溴銨與其他肌松藥之間交叉過敏反應的發生率顯著高于琥珀酰膽堿[17-20]。羅庫溴銨和阿曲庫銨是英國最常導致圍手術期過敏反應的肌松藥[21-22]。不同國家麻醉過程中使用的肌松藥不同，可能影響過敏反應發生率。一項回顧性分析發現，舒更葡糖和羅庫溴銨是日本圍手術期導致過敏反應最常見的藥物，這可能與日本廣泛使用舒更葡糖和羅庫溴銨有關[23]。有研究認為，肌松藥是法國和挪威圍手術期主要致敏物質的原因可能與廣泛使用福爾可定有關。福爾可定含季銨基團，可與肌松藥發生交叉過敏反應，增加肌松藥過敏風險[1，24]。在挪威，隨著福爾可定的使用減少，肌松藥所致圍手術期過敏反應發生率也顯著下降[25]。

2 抗菌藥物

β-內酰胺類抗菌藥物包括青霉素類、頭孢菌素類、碳青霉烯類和單內酰胺類，因β-內酰胺環是共有分子結構，所以β-內酰胺類抗菌藥物之間存在交叉過敏反應可能[26]。具有相同側鏈結構的抗菌藥物之間可能存在交叉過敏反應。薈萃分析表明，第一代頭孢菌素與青霉素含有相同側鏈，所以二者發生交叉過敏反應風險增加，第二代和第三代頭孢菌素與青霉素之間交叉過敏反應少見[27]。頭孢菌素可導致Ⅰ型過敏反應和類過敏反應，皮膚癥狀是最常見臨床癥狀；此外，頭孢菌素所致非即刻過敏反應臨床癥狀還包括藥物熱和其他器官特異性反應等[28]。萬古霉素所致過敏反應為紅人綜合征，屬于類過敏反應，多發生于靜脈注射萬古霉素5～10 min內，與輸注速度及劑量相關[17]。喹諾酮類抗菌藥物所致過敏反應以皮膚癥狀多見，現有研究表明第一代和第二代喹諾酮類抗菌藥物之間交叉過敏反應較常見，但第三代和第四代喹諾酮類抗菌藥物之間較少發生交叉過敏反應[29]。

我國一項回顧性分析發現，頭孢菌素是最常引發圍手術期過敏反應的抗菌藥物[6]。現有研究認為，頭孢菌素中的高分子雜質是主要過敏原，可通過提高生產工藝、改善藥品包材和儲存、降低高分子雜質含量降低過敏反應發生，國外采用高分子材料涂膜，減少包材丁基膠塞與抗菌藥物之間的化學反應，降低了抗菌藥物過敏反應的發生[30-31]。皮膚試驗是β-內酰胺類抗菌藥物導致速發型變態反應診斷的一線方法，術前詢問患者過敏史及術前皮試可減少術中抗菌藥物過敏反應發生[32-33]。

抗菌藥物是西班牙、英國和美國圍手術期導致過敏反應的最常見藥物，其中頭孢菌素是主要藥物[5，34-35]。研究表明，在法國，頭孢菌素是除肌松藥外最常導致患者圍手術期過敏反應的藥物[19]。在英國，近期有研究表明替考拉寧是最常引發過敏反應的抗菌藥物[5]。頭孢唑林是日本圍手術期最常導致過敏反應的抗菌藥物，可能與頭孢唑林在圍手術期的廣泛使用有關[23]。

3 靜脈麻醉藥和鎮靜催眠藥

丙泊酚為臨床廣泛應用的烷基酸類短效靜脈麻醉藥，現有研究認為其賦形劑可引發類過敏反應，臨床癥狀與血液中組胺濃度相關[36]。總結我國報道的丙泊酚所致過敏反應，臨床表現可分為3類：①皮膚蕁麻疹型，以單純皮膚過敏表現為主；②過敏性休克型，為Ⅰ型變態反應，臨床較少見，除皮膚過敏癥狀外，伴有休克表現；③支氣管痙攣型。表現為過敏性休克，同時伴有急性喉水腫、支氣管痙攣。丙泊酚可介導肺肥大細胞釋放組胺，患者出現呼吸困難、吸氣性喉鳴音、三凹征，嚴重者可發生急性肺水腫，氣管插管時可見明顯喉頭、會厭、聲帶水腫，要求臨床醫生須在穩定患者生命體征基礎上立即氣管插管，保持氣道通暢[37-40]。有學者認為丙泊酚含有大豆油、卵磷脂等成分，應禁用于對大豆、花生和雞蛋過敏人群，但現有研究發現，丙泊酚精煉過程會去除過敏性蛋白質，其所致過敏反應與對大豆、花生和雞蛋過敏之間不存在臨床相關性[41]。

我國一項回顧性研究發現，有16.7%的患者術中可因鎮靜催眠藥發生嚴重圍手術期過敏反應[8]。目前我國有多例圍手術期使用丙泊酚后發生過敏反應的病例報道，嚴重者甚至出現急性肺水腫和過敏性休克[37，39]。巴比妥類鎮靜催眠藥所致過敏反應偶有發生，現有病例報道苯巴比妥鈉可通過過敏淋巴細胞介導Ⅳ型超敏反應發生，主要表現為皮膚癥狀，嚴重者可影響多個器官系統功能，危及患者生命[42]。我國目前咪達唑侖所致過敏反應病例報道少見[43]。

咪達唑侖所致圍手術期過敏反應在英國和美國罕見[5，35]。在法國，鎮靜催眠藥引發的過敏反應僅占圍手術期藥物過敏反應的2.2%，其中氯胺酮和丙泊酚為導致圍手術期過敏反應的常見鎮靜催眠藥物[19]。澳大利亞的一項回顧性分析發現，丙泊酚常導致圍手術期過敏反應，發生率僅次于肌松藥[44]。

4 阿片類藥物

阿片類鎮痛藥物的過敏反應極為罕見，該類藥物可通過激活肥大細胞或嗜堿粒細胞釋放組胺等遞質導致類過敏反應，較少危及患者生命，以皮膚癥狀為主。皮膚測試診斷因易得出陰性結果而不用于臨床診斷[38，45]。

我國阿片類藥物所致圍手術期過敏反應病例罕見，阿片類鎮痛藥所致過敏反應僅占圍手術期嚴重藥物過敏反應的2%[8]。

在英國，阿片類藥物所致圍手術期過敏反應較少見[22]。法國第十次麻醉超敏反應流行病學調查發現，阿片類藥物所致過敏反應僅占圍手術期過敏反應的1.4%[19]。在法蘭德斯，芬太尼所致圍手術期過敏反應罕見[46]。盡管阿片類藥物所致圍手術期過敏反應較少見，但嚴重者可危及患者生命，應引起臨床醫生重視。

5 膠體溶液

羥乙基淀粉化合物(hydroxyethyl starch，HES)是由支鏈淀粉衍生的合成聚合物，其藥效學特性和不良反應取決于分子量[38]。高分子量右旋糖酐所致過敏反應(dextran-induced allergic reactions，DIAR)由IgG類葡聚糖免疫性復合物介導，重度DIAR可導致患者支氣管痙攣、心跳呼吸暫停甚至死亡[38]。琥珀酰明膠是圍手術期常用血漿膠體代用品，過敏反應多發生在用藥后30 min內，嚴重者可導致過敏性休克。研究發現，半乳糖-α(1，3)-半乳糖可能為琥珀酰明膠抗原決定簇，這導致有聚明膠肽或動物蛋白過敏史的患者成為琥珀酰明膠過敏的高危人群。麻醉前麻醉醫生應仔細詢問患者過敏史，必要時可行皮膚點刺實驗[47-48]。

在我國，琥珀酰明膠可導致圍手術期嚴重過敏反應，發生率約5.6%[8]。研究認為，最常導致過敏反應的膠體為琥珀酰明膠，其次是右旋糖酐。羥乙基淀粉過敏反應發生率最低，是圍手術期較為安全的膠體溶液[49]。

英國的研究表明，盡管琥珀酰明膠所致圍手術期過敏反應較少見，但可導致嚴重后果，甚至導致患者死亡[22]。在法蘭德斯，膠體所致圍手術期過敏反應也極為少見[46]。

6 魚精蛋白與抑肽酶

魚精蛋白是一種強堿性陽離子多肽，主要用于逆轉肝素抗凝作用，可引發3種類型過敏反應：①由抗原抗體反應介導的過敏毒素反應；②激活補體系統引發即刻過敏反應；③遲發型過敏樣反應，死亡率高，無法預測，常危及患者生命，臨床主要表現為非心源性肺水腫和全身廣泛組織器官水腫[50]。嚴重的類過敏反應表現為支氣管痙攣、肺動脈高壓以及致命的低血壓[38]。

魚精蛋白所致過敏反應約占我國心臟手術過敏反應的2.7%～5.8%[51]。在英國，魚精蛋白所致圍手術期藥物過敏反應罕見[5]。

抑肽酶是一種天然絲氨酸蛋白酶抑制劑，廣泛應用于臨床減少失血，降低患者輸血需求，過敏反應主要由IgG和IgE抗體介導[52]，臨床表現為皮膚反應、低血壓或心動過緩，嚴重者甚至心跳驟停[53]。

抑肽酶所致圍手術期過敏反應在我國發生率約為0.26%～5.88%[54]，在英國極為少見[5，21]。在德國，初次接觸抑肽酶過敏反應發生率為0.09%，1個月內再次使用抑肽酶過敏反應發生率最高7.4%，但6個月后再次接觸抑肽酶過敏發應發生率可降至0.8%[55]，術前應定量檢測抑肽酶特異性抗體濃度，防止過敏反應發生。

7 氯己定

氯己定是臨床廣泛使用的高效防腐劑，分子結構上的氯胍位點是過敏位點，可導致Ⅰ型和Ⅳ型過敏反應，癥狀常在暴露后10～50 min出現，因此氯己定所致圍手術期過敏反應常被忽視[56-57]。

盡管我國圍手術期氯己定所致過敏發應病例報道較少，但有研究認為氯己定是我國第二位可導致圍手術期嚴重過敏反應的原因，嚴重者可導致過敏性休克，危及患者生命[8]。

氯己定導致圍手術期過敏反應常見于丹麥和英國，在美國和法國卻極為少見[5，19，21，35，58-59]；在法蘭德斯，有10.3%圍手術期過敏反應由氯己定所致[46]。不同地區氯己定所致圍手術期過敏反應發生率存在差異，可能解釋為：①不同地區醫務工作者對氯己定致敏性認知程度不同；②氯己定所致過敏反應嚴重程度輕重不等，氯己定所致過敏反應可僅表現為輕微的皮膚癥狀，易被忽視，經黏膜接觸氯己定易導致嚴重過敏反應。在英國，氯己定所致圍手術期過敏反應多見于泌尿外科手術[5]。

8 討論

圍手術期藥物所致過敏反應在接觸過敏藥物后迅速起病，可累及呼吸、循環和消化等多個系統，嚴重者可危及患者生命[60]。肌松藥是法國、中國、西澳大利亞州最常見的導致圍手術期藥物過敏反應的藥物，而在英國和美國，抗菌藥物是最常導致圍手術期藥物過敏反應的藥物[5，18-19，35]。不同國家導致圍手術期過敏反應的常見藥物之間存在差異，可能的解釋是：①不同國家和地區圍手術期使用的藥物或物質之間存在差異；②過敏反應的診斷標準及診斷方法不同；③人口統計學和遺傳學特點可造成藥物過敏差異，已有研究證明，基因遺傳學對圍手術期藥物過敏反應存在影響[61]。