芪黃降濁顆粒治療2 型糖尿病合并非酒精性脂肪肝

劉揚揚，王艷艷，于 晶，姜曉天，沈 東，鮑鵬杰，熊 壯*

（1.長春中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院，長春 130021；2.長春中醫(yī)藥大學，長春 130117）

近年來，2 型糖尿病（type 2 diabetes，T2DM）合并非酒精性脂肪肝（non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）患者數(shù)量顯著增高，76%以上的T2DM 患者合并NAFLD[1]，18%～33%的NAFLD 患者合并患有T2DM 或空腹血糖升高[2]。研究[3]顯示，T2DM 與NAFLD 互為因果，相互影響，可形成惡性循環(huán)，加快疾病的迅速進展。NAFLD 增強了T2DM 風險，并會惡化糖尿病患者的血糖控制和心血管疾病。目前治療T2DM 合并NAFLD 的藥物尚缺乏[4]。胰島素抵抗是肝細胞脂質(zhì)沉積的重要病理生理基礎(chǔ)，2 型糖尿病中慢性炎癥、氧化應(yīng)激和肝毒性細胞因子的上調(diào)等均可能是肝細胞功能異常導致T2DM 發(fā)生與進展的原因。從肝論治2 型糖尿病的發(fā)病原因主要是由于肝失疏泄導致的肝細胞脂質(zhì)代謝異常。劉鐵軍教授創(chuàng)立的芪黃降濁顆粒可通過調(diào)控改善胰島素抵抗和保護胰島β 細胞作用的共同途徑而發(fā)揮作用。本研究通過觀察芪黃降濁顆粒治療2 型糖尿病合并非酒精性脂肪性肝病患者臨床癥狀、生化指標等，對比臨床療效，為健脾祛濕、降濁化瘀法治療2 型糖尿病合并非酒精性脂肪肝提供臨床依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2020 年9 月－2021 年6 月在長春中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院就診的T2DM 合并NAFLD 的患者。2組患者年齡、性別、病程等一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫(yī)診斷標準 1）根據(jù)中華醫(yī)學會糖尿病學會《中國糖尿病防治指南》（2021 年）的診斷標準擬定：空腹血糖（FBG）≥7.0 mmol·L-1（126 mg·dL）；或糖耐量試驗（OGTT）服糖后2 h 血糖（2FPG）≥11.1 mmol·L-1（200 mg·dL-1）；或隨機血糖≥11.1 mmol·L-1（200 mg·dL-1）。2）非酒精性脂肪肝診斷標準：根據(jù)2018 年中華醫(yī)學會肝臟病學分會脂肪肝和酒精性肝病學組、中國醫(yī)師協(xié)會脂肪性肝病專家委員會標準擬定：1）肝病理學和影像學改變與酒精性肝病相似，但無過量飲酒等導致肝脂肪變的其他原因；2）患者通常存在營養(yǎng)過剩、肥胖和代謝綜合征相關(guān)表現(xiàn)。

1.2.2 中醫(yī)證候診斷標準 脾虛濕盛，瘀濁互結(jié)證：主癥，倦怠乏力，氣短懶言，腰膝酸軟，食少嘔惡，身體困重，脅肋脹滿；次癥，大便稀溏，脘腹脹滿，口干口苦，舌淡體胖大有齒痕，脈沉細無力。

1.3 研究設(shè)計 選用前瞻性、隨機、對照的研究方案，分為觀察組和對照組，每組30 人。將本病患者按1:1的比例選用隨機數(shù)字表法，干預(yù)12 周。觀察組，常規(guī)治療基礎(chǔ)上，維持原降糖降壓降脂等治療方案，同時服用芪黃降濁顆粒，200 mL，每日1劑，早晚各100 mL，溫水沖服。對照組，常規(guī)基礎(chǔ)治療，維持原降糖降壓降脂等診療方案。

1.4 觀察指標 觀察2組血脂、肝腎功能、血糖、糖化血紅蛋白、中醫(yī)證候積分改善情況。

1.5 療效指標 采用量表方法來判斷，量表積分參考《中藥新藥臨床研究指導原則》·中華人民共和國國家標準GB/T 16751.2-1997《中醫(yī)臨床診療術(shù)語證候部分》制定，包括證候類型、主癥積分、次癥積分等。

1.6 評價指標 參考《中藥新藥臨床研究指導原則》擬定。臨床痊愈，癥狀、體征消失或基本消失，證候積分減少≥95%；顯效，中醫(yī)臨床癥狀、體征明顯改善，證候積分減少≥70%；有效，中醫(yī)臨床癥狀、體征均有好轉(zhuǎn)，證候積分減少≥30%；無效，中醫(yī)臨床癥狀、體征均無明顯改善，甚或加重，證候積分減少不足30%。

2 結(jié)果

2.1 2組臨床療效結(jié)果比較 見表1。

表1 2組臨床療效結(jié)果比較（n =30） 例

2.2 2組治療前后血糖改善情況比較 見表2。

表2 2組治療前后血糖改善情況比較（，n =30）

表2 2組治療前后血糖改善情況比較（，n =30）

注：與治療前比較，# P ＜0.05；與對照組比較，△ P ＜0.05

2.3 2組治療前后血脂改善情況比較 見表3。

表3 2組治療前后血脂改善情況比較（，n =30）

表3 2組治療前后血脂改善情況比較（，n =30）

注：與治療前比較，# P ＜0.05；與對照組比較，△ P ＜0.05

2.4 2組治療前后肝功能改善情況 見表4。

表4 2組治療前后肝功能改善情況比較（，n =30）

表4 2組治療前后肝功能改善情況比較（，n =30）

注：與治療前比較，# P ＜0.05；與對照組比較，△P ＜0.05

3 討論

3.1 非酒精性脂肪肝與2 型糖尿病 NAFLD 是世界上常見的肝病。NAFLD 是肝功能檢測異常的主要原因，并與T2DM 有很強的臨床相關(guān)性[5]。有報道稱NAFLD 是糖尿病發(fā)生的獨立危險因素[6]。研究[7]認為非酒精性脂肪肝NAFLD 是未來糖尿病的重要預(yù)測因素。脂肪肝和肝臟脂肪含量通常通過超聲檢查和肝酶的升高顯示，肝酶包括谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）和γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶（GGT）[8]。谷丙轉(zhuǎn)氨酶（GGT）是最特異性的肝臟病理標志物，已被用作T2DM發(fā)病的預(yù)測因子[9]。多項隊列研究表明，GGT 與糖尿病風險的相關(guān)性主要與GGT 作為肝脂肪變性或肝功能障礙標志物的作用有關(guān)。

肝臟是糖代謝的主要場所，占糖異生總量的90%。當糖異生作用加強時，肝糖原輸出增多，血糖升高。肝臟是胰島素作用的靶器官，當發(fā)生胰島素抵抗時，表現(xiàn)為肝糖原的合成減少，糖異生增加而出現(xiàn)血糖升高[10]。研究顯示，T2DM 合并NAFLD 后，在糖毒性和脂毒性的共同作用下，胰島β 細胞功能受損也較明顯[11-12]，同時通過觀察胰島功能發(fā)現(xiàn)，T2DM合并NAFLD 患者HOMA-β 降低更明顯[13]。

脂毒性、胰島素抵抗（IR）和炎癥參與了2 型糖尿病的進程，脂肪毒性促進炎癥和胰島素抵抗，而IR又增加脂肪細胞脂解和加劇脂肪毒性。此外，IR 和炎癥形成了惡性循環(huán)，在脂肪毒性存在的情況下，加速了NAFLD 的發(fā)展。研究顯示核因子κB（NF-κB）作為炎癥通路網(wǎng)絡(luò)的整合因子，在NAFLD 中調(diào)節(jié)促炎細胞因子如腫瘤壞死因子α（TNF-α）、白細胞介素6（IL-6）和抗炎細胞因子如脂聯(lián)素的表達[14]。由此可見，肝臟與脂肪組織的相互交流與T2DM 患者的胰島素抵抗密不可分。

3.2 “脾虛濕盛，瘀濁互結(jié)”是現(xiàn)代2 型糖尿病發(fā)病的主要體質(zhì)基礎(chǔ)和核心病機 糖尿病在中醫(yī)學屬于“消渴病”范疇，隨著生活方式的改變，我國2 型糖尿病患者大多伴有不同程度的超重或肥胖，臨床上“三多一少”癥狀并不典型，多表現(xiàn)為倦怠乏力、氣短、形體肥胖、口中有異味，嗜食肥甘等癥。

中醫(yī)學認為，消渴病的診斷和治療傳統(tǒng)上以多飲、多食、多尿、體質(zhì)量減輕為基礎(chǔ)，其核心病機是“陰虛燥熱”[15]。然而，80%的2 型糖尿病患者沒有典型癥狀，因此與消渴有很大的不同。約85%的2 型糖尿病患者超重或肥胖，說明這些肥胖糖尿病患者構(gòu)成了糖尿病人群的大多數(shù)。此外，與以前的生活環(huán)境相比，現(xiàn)代飲食發(fā)生了明顯的變化，導致糖尿病人群顯著增加。故對糖尿病的認識逐漸發(fā)生改變，典型的“三多一少”癥狀通常在糖尿病發(fā)病過程中發(fā)展較晚，所以大多數(shù)糖尿病患者不會出現(xiàn)這些癥狀。傳統(tǒng)中醫(yī)陰虛燥熱理論在治療糖尿病過程中較難取得滿意療效[16]。

《靈樞·本臟》中提出：“肥人多氣虛”“肥人多痰濕”。可見痰濕貫穿于2 型糖尿病、脂肪肝等代謝性疾病始終，精微物質(zhì)攝入過多時，其吸收與消耗失衡，導致精微物質(zhì)轉(zhuǎn)為痰、濕、膏、濁等病理產(chǎn)物壅滯，內(nèi)蘊化熱，致“中滿”或“內(nèi)熱”。中焦熱盛則進一步影響脾胃的運化和升降功能，痰濕等病理產(chǎn)物繼續(xù)蓄積，則表現(xiàn)為高血糖、高血脂、內(nèi)臟脂肪增多等[17]。中焦氣機不暢，疏泄失常，“木不能達”，痰濕阻絡(luò)，氣機失調(diào)均可導致瘀阻血絡(luò)，而瘀又易于與痰、濕、膏相互結(jié)合與影響，由此可見，脾虛濕盛，瘀濁互結(jié)為導致糖尿病發(fā)病的重要病理基礎(chǔ)。

3.3 基于“健脾祛濕，降濁化瘀”治法探討芪黃降濁顆粒對2 型糖尿病合并非酒精性脂肪肝的干預(yù) 脾主運化，主水谷精微的敷布。脾失健運，飲食不化，水濕郁內(nèi)，痰濁內(nèi)生。肥胖患者先天不足，脾運不及，又因飲食不節(jié)，好逸少動，中虛氣滯，水谷精微運化失常，轉(zhuǎn)為痰濕、膏濁壅滯之邪氣，故T2DM 存在“脾虛濕滯”體質(zhì)基礎(chǔ)。中焦氣機不暢，“木不能達”，加重中滿之氣機壅滯，氣血運行不暢致瘀血內(nèi)生。由此可見，脾虛濕盛，瘀濁互結(jié)為T2DM 的重要病理基礎(chǔ)。

芪黃降濁顆粒方藥組成包括黃芪、大黃、丹參、澤瀉、茯苓、決明子、葛根、海藻。本方重用黃芪健脾益氣，氣旺則血行，瘀去絡(luò)通，為治療本虛之要藥。大黃通腑解毒，攻積導滯、活血祛瘀，使瘀濁下行，標實得去，二藥合用，升清降濁，共為君藥。從中醫(yī)角度分析，脂肪肝是全身的津液輸布、運化失常所致，與先天稟賦、體質(zhì)差異、后天調(diào)攝等因素有關(guān)，以上因素損傷肝臟，肝之疏泄功能失司，津液停運，導致肝郁脾虛、痰濕內(nèi)聚，繼而化為肥膏，生為脂肪肝，屬于氣血津液病范疇。病性為本虛標實，以肝郁脾虛為本，濕、熱、瘀、積為標，最終形成“脂毒”。劉鐵軍根據(jù)“六腑以通為用”經(jīng)典理論以及吳又可“逐邪勿拘結(jié)糞”學說，將中醫(yī)下法與現(xiàn)代醫(yī)學腸肝循環(huán)理論結(jié)合，創(chuàng)立了“臟毒腑穢學說”以指導實踐，并根據(jù)該理論之“通腑除穢法”設(shè)立了芪黃降濁顆粒。芪黃降濁顆粒可通降腸腑，調(diào)暢腑氣，使存于肝、胰的脂毒等毒性物質(zhì)由腸道經(jīng)魄門排出，切斷腸肝循環(huán)，改善腸道菌群，從“肝-腸-胰”的角度改善糖脂代謝、炎癥反應(yīng)等，進而減輕或控制肝病的發(fā)展，且“魄門亦為五臟使”，毒邪已排，腑氣通暢，魄門暢通，則五臟安和。通過將中醫(yī)整體思維與西醫(yī)疾病進展有機結(jié)合，將T2DM 的發(fā)病機理、臨床治療進行有機統(tǒng)一，針對性地將糖代謝、肝功能、病理產(chǎn)物這三者從中醫(yī)的脾虛、疏泄、氣機角度進行了結(jié)合與闡釋。

綜上所述，中醫(yī)藥注重整體治療，具有多個活性成分，尤其適用于干預(yù)先天稟賦因素與環(huán)境因素共同影響的復(fù)雜性 T2DM 發(fā)生發(fā)展。