難治性小兒特發性腎病綜合征治療研究進展

黃莉芳

（賀州市人民醫院，廣西 賀州，542800）

腎病綜合征（NS）是一種好發于兒童的臨床癥候群，患兒多以大量蛋白尿、低蛋白血癥、高脂血癥和高度水腫為主要表現，可分為原發性和繼發性兩種，其中以原發性NS最為常見，臨床也將其稱為特發性NS（INS）[1]。該疾病的首選治療藥物為糖皮質激素，雖然可以有效誘導蛋白質消失，但激素治療存在的副作用容易增加疾病的復發率。迄今為止，臨床根據糖皮質激素治療反應可將INS患兒分為激素敏感型、激素依賴型和激素耐藥型三種種類型，其中激素耐藥型、激素依賴型以及等頻繁復發型INS均為難治性小兒INS，該類患兒腎臟病理不斷進展，極易誘發終末期腎病（ESRD），危及患兒生命安全的同時更降低其生活質量[2]。目前，臨床對于難治性小兒INS治療尚無特效的治療方式，主要根據患兒不同時間段的病理類型給予相應的對癥治療來控制患兒的病程進展，減少疾病復發和并發癥的形成。對此，本文就難治性小兒INS治療情況展開綜述。

1 糖皮質激素

糖皮質激素常見藥物包括強的松、潑尼松和地塞米松等。經研究發現[3]，糖皮質作用于人體時可以有效減輕急性炎癥時的滲出，減少纖維蛋白的沉著，穩定溶酶體膜，從而降低毛細血管通透性，減少尿蛋白的滲出。但糖皮質激素存在較高的耐藥性，既往對于原發性耐藥和繼發性耐藥的患兒均可通過延長療程和改變藥物制劑來緩解患兒的癥狀。但對于難治性INS患者的治療單純依靠糖皮質激素難以發揮顯著的療效，對此臨床多將其與免疫抑制劑和細胞毒性藥物聯合治療。

2 細胞毒性藥物

臨床常見細胞毒性藥物包括環磷酰胺和苯丁酸氮介。在郭剛智[4]研究中，對照組單純采用糖皮質激素治療，觀察組采用糖皮質激素聯合環磷酰胺治療，結果顯示觀察組的總有效率84%高于對照組52%（P＜0.05），且治療后血漿白蛋白以及24h尿蛋白含量改善情況明顯優于對照組（P＜0.05），由此可見，聯合治療的臨床效果更勝一籌。經李姝[5]研究發現，采用環磷酰胺沖擊聯合激素治療的觀察組總有效率96.67%高于采用常規激素治療的對照組總有效率73.33%，不良反應發生率6.67%低于對照組26.67%（P＜0.05），由此可見在激素治療基礎上聯合環磷酰胺沖擊治療可以在保障患者治療安全性的基礎上提高臨床治療效果。分析其原因可以發現，環磷酰胺主要作用于免疫系統的定向干細胞，具有見效慢、作用時間長的優勢，而糖皮質激素主要作用與效應細胞，具有見效快的優勢，但作用時間較短，因此二者聯合治療可以充分發揮協調互補的作用，進一步提高患者的臨床治療效果。但目前臨床對于環磷酰胺治療的安全性卻始終存在爭議，并且認為該藥物雖然可以緩解患兒的臨床癥狀，但對于降低疾病的復發率方面卻無顯著助益。

3 免疫抑制劑

臨床常見的免疫抑制劑包括環孢素A、他克莫司等。在陳凡[6]的研究中，選取36例難治性INS患兒給予潑尼松聯合環孢素A聯合治療，結果顯示不同臨床類型、不同病理性類型和不同總膽固醇水平的患兒在治療效果方面無明顯區別（P＞0.05），而在不良反應方面主要以肝腎功能異常和新發高血壓為主要表現，但經對癥治療或減少藥物劑量后癥狀均明顯減輕，由此可見，糖皮質激素與環孢素A聯合治療具有較高的安全性和有效性。但伴隨患兒用藥劑量的增加，其藥物治療所產生的腎毒性也更加明顯。他克莫司在難治性INS患兒中的作用機制與環孢素A相似，但其效力卻是環孢素A的50～100倍，可以有效抑制白細胞介素-2的產生與表達，進而抑制T細胞的活化作用而發揮顯著的免疫抑制功效。

4 單克隆抗體

單克隆抗體是一種新型的治療藥物，相較于糖皮質激素、免疫抑制劑和細胞毒性藥物可以發現靶向治療的作用，對于由免疫介導的患兒可以發揮更加顯著的治療優勢[7-8]。在王美秋的研究中[9]，回顧性分析10例接受利妥昔單抗治療的難治性INS患兒臨床資料發現，10例患兒隨訪3個月、6個月以及最后一次隨訪的緩解率分別為30%、40%、40%，且接受RTX治療前后24 h尿蛋白及白蛋白水平有所改善，更進一步證實利妥昔單抗治療的有效性。而在高卓的Mete分析中顯示[10]，利妥昔單抗治療難治性INS患兒的療效良好，臨床癥狀的緩解率高，OR值3.95（95%CI為2.49～6.39），P＜0.01，不良反應多為輕度輸液反應；并且Egger`s檢驗提示P＞0.05，由此可見，納入的文獻無發表偏倚。由此可見表明，利妥昔單抗治療難治性INS患兒的安全性和維持緩解穩定性方面較其他免疫抑制劑更具優勢，可以作為常規免疫抑制劑耐藥或依賴的一種替代選擇。

5 總結

綜上所述，既往難治性INS患兒的藥物治療主要分為糖皮質激素、免疫抑制劑、細胞毒性藥物三種類型，其中單一用藥的方式難以滿足患兒的治療需求，為進一步發揮協同增效的作用，臨床多采用聯合治療的方式，但藥物治療的不良反應仍不容忽視。單克隆抗體既往主要用于腫瘤患者的治療，現如今已擴展至免疫疾病的治療，并且與傳統的免疫抑制劑相比，它更具備靶向治療的優勢，但對于激素耐藥型患兒的治療效果并不明顯 ，因此在患兒今后的治療中還需明確其具體的發病機制給予個性化的治療。