血液透析患者腎性貧血治療藥物的研究進(jìn)展

廖保寧

（鐘山縣人民醫(yī)院,廣西 賀州,542699)

慢性腎臟病（chronic kidney disease，CKD）是各類腎臟疾病的終末期階段，血液透析（HD）能夠延長患者的生命周期。腎性貧血是CKD的重要合并癥，不僅會加重CKD進(jìn)展，降低患者的生存質(zhì)量，還會增加心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)，導(dǎo)致不良預(yù)后[1]。因此，加強(qiáng)腎性貧血的治療尤為重要。目前認(rèn)為腎性貧血的發(fā)病因素較為復(fù)雜，主要原因?yàn)槟I臟功能障礙而導(dǎo)致促紅細(xì)胞生成素（EPO）合成相對或絕對不足[2]。由此可見，通過外源性補(bǔ)充EPO可用于腎性貧血的治療，或促進(jìn)內(nèi)源性EPO的生成，本文就此展開綜述。

1 紅細(xì)胞生成刺激劑（ESA）的應(yīng)用

內(nèi)源性人EPO主要是由肝臟、腎臟產(chǎn)生，HD腎性貧血患者EPO生成不足，故需外源性補(bǔ)充。在我國2018年版的腎性貧血診治專家共識中指出，透析CKD患者血紅蛋白（Hb）為90～100g/L時(shí)需開始接受EAS治療，治療之前需糾正一切可逆因素，包括炎癥狀態(tài)、鐵缺乏等；ESA初始劑量每周100～150U/kg，分2～3次注射，或每周1萬U注射，1次完成；初始目標(biāo)為每月 Hb增加 10～20g/L；治療目標(biāo)為 Hb≥115g/L，但需≤130g/L[3]。

1.1 短效及長效ESA ESA根據(jù)藥物半衰期分為短效、長效兩大類，其中短效ESA主要是重組人EPO，進(jìn)口的包括EPO-α（美國）、EPO-β（瑞士羅氏）、EPO-θ（德國莫克勒）等，國產(chǎn)的包括“利血寶”“怡寶”“雪達(dá)升”等；長效ESA主要包括進(jìn)口的達(dá)依泊汀α（美國安進(jìn)）、聚乙二醇EPO-β（瑞士羅氏）。長效ESA相較于短效ESA可明顯減少注射次數(shù)，同時(shí)可取得相當(dāng)甚至更佳的治療效果，在減輕痛苦、方便生活、降低費(fèi)用等方面均有著明顯優(yōu)勢。但在安全性方面，尚有待長期研究。在日本一項(xiàng)關(guān)于長效ESA（達(dá)依泊汀-α或聚乙二醇EPO-β）與短效ESA（依泊汀α/β或依泊汀κ）的對比研究中發(fā)現(xiàn)，長效ESA的死亡率比短效ESA高出13%，同時(shí)長效ESA還增加感染、惡性腫瘤、心血管疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[4]。由此可見，針對HD腎性貧血患者而言，選擇合適的ESA劑型尤為重要。

1.2 低氧誘導(dǎo)因子脯氨酸羥化酶抑制劑（HIF-PHI）的應(yīng)用HIF-PHI是治療貧血的新藥物，國內(nèi)外開展的Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗(yàn)表明其可用于腎性貧血的治療。低氧誘導(dǎo)因子（HIF）是一種轉(zhuǎn)錄因子，在紅細(xì)胞生成、血管生成、鐵代謝及腫瘤細(xì)胞凋亡、轉(zhuǎn)移、分化等過程中均發(fā)揮著重要的調(diào)控作用；脯氨酸羥化酶（PHD）是調(diào)節(jié)HIF降解的限速酶，在低氧狀態(tài)下，HIF可促進(jìn)內(nèi)源性EPO的生成，而有氧時(shí)，HIF的α-亞基可被PHD降解；HIF-PHI可抑制PHD活性，控制α-亞基的降解，從而維持HIF的穩(wěn)定及功能，調(diào)控鐵代謝、內(nèi)源性EPO合成等，改善腎性貧血癥狀[5]。方蕾[6]等研究發(fā)現(xiàn)，與重組人EPO對比，羅沙司他在提升Hb、紅細(xì)胞計(jì)數(shù)（RBC）、血細(xì)胞比容（Hct）、血清鐵（SI）、血清鐵飽和度（ISAT）等臨床指標(biāo)水平方面效果更為顯著，且二者不良反應(yīng)（頭暈、惡心、腹瀉）總發(fā)生率對比無顯著差異，提示羅沙司他的療效及安全性值得肯定。王婷燕[7]等還發(fā)現(xiàn)，羅沙司他不僅能夠有效糾正腎性貧血，還無明顯的升血壓效應(yīng)，安全性高。

2 鐵劑治療

鐵是人體代謝的重要物質(zhì)，目前鐵劑治療包括口服補(bǔ)鐵及靜脈補(bǔ)鐵兩種形式。靜脈補(bǔ)鐵直接作用于血液循環(huán)，起效迅速，耐受程度好；口服補(bǔ)鐵更加經(jīng)濟(jì)，同時(shí)便于調(diào)整劑量。廖新媛[8]發(fā)現(xiàn)EPO聯(lián)合靜脈用蔗糖鐵治療提升RBC、Hb、HCT、轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度（TS）、血清鐵蛋白（SF）等臨床指標(biāo)水平的效果優(yōu)于單純EPO治療，證實(shí)鐵劑在HD腎性貧血中的治療價(jià)值。王霜[9]等研究結(jié)果顯示鐵劑治療除能夠改善EKD腎性貧血患者的貧血指標(biāo)及鐵代謝指標(biāo)外，還能降低白細(xì)胞介素-6、C反應(yīng)蛋白、丙二醛水平，提示鐵劑治療可緩解機(jī)體的氧化應(yīng)激反應(yīng)及微炎癥狀態(tài)。李昌艷[10]等發(fā)現(xiàn)相較于口服補(bǔ)鐵，靜脈補(bǔ)鐵能夠減少重組人EPO用量。吳艷萍[11]等研究結(jié)果顯示EPO聯(lián)合口服補(bǔ)鐵或靜脈補(bǔ)鐵均能夠改善患者的RBC、Hb、HCT、SF、ISAT等臨床指標(biāo)，但治療12周后兩組患者的上述指標(biāo)水平呈下降趨勢，且口服補(bǔ)鐵組下降更為明顯，提示靜脈補(bǔ)鐵在HD腎性貧血的維持性補(bǔ)鐵中更為有效、安全。

鐵調(diào)素是由肝細(xì)胞合成的一種鐵調(diào)節(jié)蛋白，其水平在儲存鐵升高、血清鐵濃度升高、感染、炎癥等狀態(tài)下均可升高，升高后可抑制腸道吸收鐵而進(jìn)入血液循環(huán)，并增加腸道鐵的排泄，促使貧血加重[12]。鐵調(diào)素抑制劑包括鐵調(diào)素結(jié)合蛋白PRS-080、骨形態(tài)發(fā)生蛋白抑制劑LY3113593等，已完成Ⅰ期臨床試驗(yàn)，為HD腎性貧血患者的治療提供新的參考。

3 左卡尼汀的應(yīng)用

左卡尼汀是食物的組成成分，主要功能為促進(jìn)脂類代謝。人體本身也可合成左卡尼汀，而HD患者體內(nèi)左卡尼汀水平顯著降低。趙娜[13]等發(fā)現(xiàn)在重組人EPO的基礎(chǔ)上聯(lián)合左卡尼汀治療，能夠糾正貧血、改善患者的心功能及營養(yǎng)狀況，且不會影響HD質(zhì)量，效果優(yōu)于單純EPO治療。

4 中藥補(bǔ)血?jiǎng)┲委?/h2>

鐘惠凌[14]等在常規(guī)用藥及口服補(bǔ)鐵的基礎(chǔ)上應(yīng)用生血寧片，結(jié)果發(fā)現(xiàn)可將臨床有效率由76.32%提升至97.37%，同時(shí)降低超敏C反應(yīng)蛋白、同型半胱氨酸水平的效果更為顯著，并將不良反應(yīng)發(fā)生率由7.89%降低至2.63%，提示生血寧片可減輕機(jī)體的微炎癥反應(yīng)，并具有較高的安全性。杜粉麗[15]等發(fā)現(xiàn)藥芪歸升血湯能夠改善患者的Hb、Hct、SF、TSAT等指標(biāo)水平，同時(shí)還能降低中醫(yī)證候積分，可用于CKD3～5期并發(fā)腎性貧血的治療。

5 小結(jié)

HD患者腎性貧血的治療以藥物為主，其中短效或長效ESA能夠改善患者的貧血指標(biāo)及鐵代謝指標(biāo)，但其引起的危險(xiǎn)因素較為突出，故劑型選擇在腎性貧血的治療中尤為重要；HIF-PHI的療效及安全性較佳，成為臨床研究的熱點(diǎn)；鐵劑治療包括口服補(bǔ)鐵及靜脈補(bǔ)鐵兩種形式，其中以靜脈補(bǔ)鐵的安全性更佳；鐵調(diào)素抑制劑尚處于臨床試驗(yàn)階段，為腎性貧血的治療提供新的途徑；左尼卡汀不僅能夠改善患者的貧血狀況，且不會影響HD質(zhì)量；中藥補(bǔ)血的療效及安全性得到肯定。相信隨著研究的深入，會有更多更為有效、安全的藥物應(yīng)用于HD患者腎性貧血的治療。