妊娠期甲狀腺功能減退癥防治方案的研究進展

廖維華

（廣西玉林北流市中醫院，廣西 玉林，537400）

妊娠期甲狀腺疾病為臨床表現一類甲狀腺功能減退代謝綜合征，特點為低甲狀腺素血癥，為臨床多種因素綜合疾病[1]。甲狀腺素妊娠期作用為促進母嬰鈣磷代謝、胎兒生長發育，當甲狀腺功能異常會引起多種不良妊娠結局，如早產、流產、胎兒窘迫等。孕婦甲狀腺功能減退癥與孕期對甲狀腺動態平衡有一定影響。當母體自身甲狀腺功能不足、缺陷時均可患病。上述患者中有明顯甲狀腺功能減退同樣會引起無特異性體征及癥狀[2]。近些年來，妊娠期合并甲狀腺功能減退癥發病率呈現上升趨勢，妊娠期未被發現或未經治療甲狀腺功能減退癥與不良結局相關[3]。為此，妊娠期可適當補充甲狀腺素改善或預防。本文就妊娠期甲狀腺功能減退癥防治方案情況如下分析：

1.妊娠期甲狀腺生理與代謝變化

相比較非妊娠期，妊娠期雌激素水平升高，則甲狀腺結合球蛋白（TBG）在肝臟內合成增加，清除減少，較基礎值增加1.5～2倍，直至分娩結束。雌激素水平增加則延長TBG總唾液酸半衰期，進一步增加TBG水平，與血清中大部分T3、T4結合增多，促使TT3、總甲狀腺素（TT4）增加，降低FT3、游離甲狀腺素（FT4），下丘腦甲狀腺軸刺激反饋性分泌促甲狀腺激素。妊娠期母體TBG升高，導致母體TH水平升高。當孕婦機體無法適應上述變化則引起甲狀腺功能減退癥。孕1周后人絨毛膜促性腺激素（HCG）水平升高，至8～10周維持在峰值，血清濃度為3～10萬IU/L。HCG與促甲狀腺激素結構類似，即α、β亞單位。HCG具備刺激甲狀腺作用，增加TH結合并抑制TSH分泌，減少20%～30%。當HCG升高1萬IU/l時，則TSH降低0.1mU/L，FT4增高0.6pmol/L，TSH以妊娠10～12周下降為最低點。研究指出[4]，伴隨著孕周增長，HCG水平呈現上升，TSH上升。妊娠過程中，機體內碘清除率高于非妊娠時，同時部分碘供給胎兒，保證胎兒發育需求，會進一步加重母體碘丟失量，導致TH合成原料減少，TSH升高。

2.妊娠合并甲減對母體及胎兒影響

當妊娠期合并甲減會加大孕婦不良結局發生危險，包括早產、流產及死胎等。研究指出[5]，對收入1131例孕婦分析得出，藥物治療未控制組在妊娠糖尿病、貧血、妊娠高血壓等發生率顯著高于控制組。研究指出[6]，孕期甲減女性胎盤剝離比例顯著高于未孕者風險3倍、早產風險2倍。TSH水平與自然流產率關系緊密，當TSH水平越高，則流產風險性顯著增加。TH作為胎兒大腦發育重要因子，妊娠12～16周時開始發育，18～20周可合成并分泌TH，妊娠20周后甲狀腺功能完全建立。妊娠后半期胎兒甲狀腺激素來源于母體及胎兒，但多數為母體供應，當母體甲狀腺激素分泌不足，會影響胎兒神經與運動系統發育，引起神經智力發育遲緩。因此，妊娠期分泌足夠甲狀腺激素尤為重要。研究指出[7]，妊娠早期母親患有嚴重加減，則6歲時幼兒自閉癥評分顯著增高。一項在碘缺乏地區母親孕期調查顯示[8]，甲減會引起子代神經智力發育遲緩危險因素。女性妊娠應當注意自身甲狀腺抗體，陽性者定期復查TSH，避免甲減。

3.妊娠期甲減的左甲狀腺素（LT4）治療

3.1 妊娠期臨床甲減 既往診斷為臨床甲減的婦女而言，若計劃妊娠需外源性補充LT4，恢復機體TSH及FT4水平，指南建議孕前血清TSH控制目標為＜2.5mU/L。對臨床既往診斷為甲減婦女，一旦確定妊娠需及時就診，對機體甲狀腺功能及其抗體檢測，指導臨床LT4劑量。對臨床甲減患者，因甲狀腺功能衰竭，HCG無法刺激甲狀腺素合成分泌，無法補充結合型T4消耗。為此，外源性增加LT4劑量，可滿足妊娠期對甲狀腺激素需求。指南推薦對確定妊娠患者，立即增加LT4劑量，高于妊娠前29%，上述方式可快速防范妊娠期甲減發生率。適當LT4替代治療劑量一定程度與甲減病因相關，因甲狀腺切除和131I消融術所致甲減者一定程度對劑量需求更大。研究指出[9]，妊娠期86.5%甲減患者需要增加LT4劑量。而妊娠早期成為增加劑量最佳時期。TSH水平穩定在0.5～2.5mU/L時，臨床甲減患者水平可相對穩定。相比較妊娠前，LT4劑量增加49%。對甲狀腺癌患者而言，血清TSH處于被抑制水平，妊娠期需增加LT4劑量較小。此外，妊娠前TSH水平、體重等因素均影響妊娠期LT4劑量調整速度及程度。對妊娠期確診為臨床甲減患者，LT4完全替代劑量要求維持2.0～2.4ug/kg標準體重，相比較普通人群，臨床甲減替代劑量為1.6～1.8ug/kg標準體重，增加25%～50%。一項回顧性研究指出[10]，妊娠期甲減患者TSH控制目標中，妊娠早期TSH＜2.5mU/L，妊娠中期TSH＜3.0mU/L，LT4維持起始劑量，促使76.92%患者在5周左右達到水平目標。而嚴重臨床甲減患者，治療數天內配合2倍替代劑量，可快速恢復甲狀腺外T4水平。

3.2 不同孕周干預 妊娠早期予以左甲狀腺素服用可降低產科不良事件發生風險，對TPOAb陽性孕婦，中期開始服用左甲狀腺素治療可獲益。研究指出[11]，對不同妊娠階段予以左甲狀腺素治療甲減患者，對比妊娠并發癥發生率及妊娠結局，按照TPOAb陰性和陽性進行亞組分析，結果指出，妊娠早期予以左甲狀腺素治療可降低不良圍生結局事件發生風險。同時，TPOAb陽性妊娠患者也可從甲狀腺激素補充替代治療中獲益。

3.3 不同TSH數值范圍的干預研究 左甲狀腺素替代治療可改善不同TSH水平妊娠期甲減早產率。研究指出[12]，對TPOAb陰性甲減妊娠患者研究結果得出，當TSH為2.5～4mIU/L時，左甲狀腺治療組和對照組早產發生率比較無顯著差異性。當TSH＞4.0mIU/L時，通過對數二項模型分析表明，左甲狀腺素治療組早產率顯著低于空白對照組，提示TSH≥4.0mIU/L時，激素補充替代治療可降低妊娠期甲減患者早產率。

3.4 對子代影響 孕前予以左甲狀腺素對妊娠期甲減治療認知效果并不明顯，對產科、新生兒及兒童智商及其神經發育結果影響甚微。研究指出[13]，母體甲減程度與子代智力殘疾指標相關，當母體甲狀腺素水平與子代注意缺陷多動障礙相關聯，母體甲狀腺素水平對后代自閉癥風險性影響尚不清楚，同時對其中兩個隨機對照試驗進行亞組分析，提示母體甲狀腺素水平與后代智力障礙關系緊密。研究指出[14]，對妊娠期甲減患者進行3項隨機試驗均為低偏倚風險，結果未發現左甲狀腺素對產科、新生兒及兒童智力及神經發育結果有益的證據。研究指出[15]，對甲狀腺功能減退女性所育子代6、12、24月齡神經認知發育情況調查，妊娠8～14周接受左甲狀腺素治療，對2歲以下子代神經發育及認知功能影響無顯著差異。

4.小結

經濟水平發展，人們對妊娠期婦女健康狀況日益關注，妊娠期甲狀腺疾病成為目前關注熱點領域。妊娠期甲狀腺功能減退臨床癥狀及體征不典型，應當配合實驗室檢查確診，對可能導致不良妊娠結局引起研究者關注。但由于人群之間碘水平差異及不同TSH監測方法及試劑、體質量指數等因素影響，對妊娠期甲狀腺減退不良妊娠結局、胎兒神經智力發育影響尚未達成一致意見，仍需大規模前瞻性臨床研究論證。隨著對妊娠期甲狀腺功能減退癥研究不斷深入，未來會有更多研究進一步深入闡述妊娠期甲狀腺功能減退癥不良妊娠結局及對胎兒神經智力發育影響。