蛋白酶激活受體2在冠心病中作用的研究進展

唐佳勝

（欽州寶順醫院，廣西 欽州，535000）

冠心病是我國常見的慢性病之一，由于冠脈狹窄或堵塞所致，可導致心肌缺血缺氧，引起胸痛、心律失常等癥狀，具有較高的發病率及致死率[1]。目前冠心病的病因及發病機制尚未完全明確，近年來有較多的研究發現蛋白酶激活受體2（PAR2）可參與血管生成、炎癥反應等過程，在冠心病的發生發展中具有重要作用[2]。本文就此展開綜述，主要從動脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）、心肌缺血/再灌注損傷（MI/RI）、心肌纖維化3個方面進行介紹，進一步加強對冠心病的深入研究，以為其治療提供更多的參考。

1 PAR2在AS中的作用

AS是冠心病的病理學基礎，可引起冠狀動脈管腔狹窄或堵塞，進一步引起心肌缺血、缺氧或壞死，導致患者出現心絞痛，嚴重者可誘發心力衰竭、猝死等[3]。Hara[4]等指出，PAR2在血管細胞及白細胞中均有表達，提示PAR2在炎癥性疾病的發生及發展中有著重要作用。周千星[5]等對32只6周齡雄性小鼠進行實驗，均建立AS模型后，16只予生理鹽水腹腔注射，另16只予PAR2激動劑SLIGRL-NH2腹腔注射，結果顯示SLIGRL-NH2組PAR2-mRNA表達水平高于生理鹽水組，且多種炎癥因子mRNA表達水平明顯升高，提示SLIGRL-NH2通過促進PAR2的表達，能夠促進小鼠AS的發生發展，加快斑塊內的炎癥反應。

AS是復雜的、由多因素參與的病理過程，與血管壁成分改變、血脂異常相關，其發病機制尚未完全明確。一項體外細胞試驗發現，人臍靜脈血管內皮細胞（HUVEC）的PAR2被激活后可降低鈣黏蛋白的表達，對HUVEC單層的屏障功能造成損傷，提示PAR2可破壞內皮屏障功能，為脂質沉積創造條件[6]。李桃[7]等發現AS尸檢標本巨噬細胞炎性蛋白1α（MIP-1α）表達水平高于冠脈組織正常標本，提示MCP-1α參與AS的形成過程。該研究中指出趨化因子MIP-1α可由多種細胞分泌，其生物活性相當復雜，對單核/巨噬細胞、中性粒細胞及T細胞均具有趨化能力，沉積于內皮下的脂質可被巨噬細胞吞噬而形成泡沫細胞，并壞死崩解形成粥樣斑塊，在AS的發生發展過程中扮演著重要角色。還有研究指出，PAR2被激活后，能夠作用于叉頭框蛋白（FOXO1），誘導巨噬細胞M1極化，促進血管內的炎癥反應；同時肥大細胞分泌的類胰蛋白能夠激活PAR2/FOXO1途徑，提示AS形成過程中，肥大細胞、巨噬細胞存在相互作用[8]。劉彥輝[9]研究結果顯示，不穩定斑塊組血管內皮細胞生長因子（VEGF）、MCP-1水平高于穩定斑塊組、健康體檢組，且穩定斑塊組VEGF、MCP-1水平高于健康體檢組，提示隨著冠脈AS嚴重程度的增加，VEGF、MCP-1逐漸升高。該研究中指出，MCP-1是細胞內炎癥反應的主要調節蛋白，也是反映冠心病發生及發展惡化的關鍵蛋白，在多種心血管疾病的發病過程發揮著重要作用；VEGF升高的原因可能為PAR2激活VEGF受體2（VEGFR2），發揮潛在的促AS發展的作用。王敏[10]等通過小鼠實驗發現，PAR2可通過FVIIa-PAR2-MEK通路促進血管平滑肌細胞（VASMC）的遷移，促進動脈損傷后內膜增生，加速AS斑塊的形成。由此可見，PAR2在AS形成的多個階段發揮著重要作用。

血漿凝血因子Ⅹ（FⅩα）是PAR2的主要配體，可作為冠狀動脈疾病的預測因子，并可反映冠脈疾病的嚴重程度[11]。利伐沙班是常用的FⅩα抑制劑，用于冠狀動脈疾病的治療。目前已有較多的研究證明利伐沙班可降低腦血管意外事件的發生[12]。施夢[13]等發現，利伐沙班可抑制NF-κB信號通路激活而緩解內毒素刺激HUVEC的炎癥反應。還有研究指出，利伐沙班能夠抑制膠原丟失、炎性介質介導的巨噬細胞聚集以及脂質沉積延緩AS進展，長期應用利伐沙班治療雖不會對載脂蛋白E基因敲除小鼠AS進展產生影響，但可下調主動脈炎性介質表達，減少PAR2的mRNA的表達，具有明顯的抗AS效應[14]。由此可見，利伐沙班可抑制PAR2來預防或延緩AS的發展，降低冠心病風險，但缺乏大規模相關的臨床試驗，具體的用藥劑量、是否會增加出血風險、不良反應如何等問題尚有待進一步的研究。

2 PAR2在MI/RI中的作用

心肌梗死是危險人類生命安全的主要疾病之一，其死亡率呈上升趨勢，并向低齡化發展；經皮冠狀動脈介入（PCI）能夠有效改善心肌缺血缺氧狀態，恢復血流灌注，但早期會增加心肌的損傷，引發MI/RI[15]。目前有較多的研究表明PAR2與MI/RI存在相關性。安軍鈺[16]等發現，心肌梗死患者在PCI術前、術后0h、4h、8h、12h、24h、48h的PAR2水平均高于有胸痛癥狀但冠脈造影檢查正常者，提示在心肌梗死MI/RI早期，PAR-2的表達升高，且在MI/RI過程中具有重要地位。該研究中指出，心肌自噬在MI/RI過程中具有重要作用；PAR2在缺血心肌細胞中高度表達，可激活單磷酸腺甘（AMP）蛋白激活，激活心肌自噬，保護心肌。張秀娥[17]等通過大鼠實驗發現PAR2可通過P38MAPK磷酸化信號通路而對MI/RI產生保護作用；還通過實驗發現，缺血后處理（IPost）是近年來發現的一種機體內源性MI/RI的保護機制；PAR2能夠通過ERK1/2信號通絡增強IPost的保護作用，其機制可能與抑制再灌注誘導的氧化損傷及心肌細胞凋亡有關[18]。此外，還有研究表示利伐沙班能夠用于心肌梗死的治療，減輕心肌損傷，但具體作用機制有待研究[19]。

3 PAR2在心肌纖維化中的作用

冠心病若不能及時得到有效干預，長期的缺血狀態可發展至心肌纖維化。在既往的研究中發現PAR2是心肌纖維的調節劑：PAR2基因敲除小鼠可介導心肌纖維化；巨噬細胞PAR2缺失可減輕心肌纖維化。但目前國內尚缺乏相關的研究，尚需做進一步的探索。

4 小結

目前已有較多的研究表明PAR2在冠心病發生發展中具有重要地位，其可促進AS的發展，但可對心肌缺血后的MI/RI產生保護作用，且在心肌纖維化中的作用尚有待進一步的探索。在上述研究中，具體的作用機制尚未完全明確，尚需加強對PAR2作用通路的進一步研究。此外，利伐沙班在冠狀動脈疾病中具有一定的治療價值，但其具體的用藥劑量、作用機制、不良反應以及是否會引起出血等均有待進一步的探索。