人工智能輔助下腦小血管病視網(wǎng)膜血管改變研究進(jìn)展

羅煜凡（綜述） 楊曉麗 孫文博 鐘 萍 韓 翔 吳丹紅△（審校）

（1復(fù)旦大學(xué)附屬上海市第五人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 上海 200240；2上海市楊浦區(qū)市東醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 上海 200433；3復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 上海 200040；4復(fù)旦大學(xué)社區(qū)健康研究中心（籌） 上海 200240）

腦小血管病（cerebral small vessel disease，CSVD）是一種常見的全腦慢性重大疾病，但由于目前致病機(jī)制尚不明確，且缺乏特異性治療措施，對(duì)老齡化社會(huì)而言已是一個(gè)沉重的疾病負(fù)擔(dān)［1］。由于目前的常規(guī)技術(shù)無(wú)法對(duì)活體腦小血管的改變進(jìn)行直接觀察，CSVD 相關(guān)研究受到了一定限制，而視網(wǎng)膜血管因其與腦小血管相似的結(jié)構(gòu)且在活體中可被直接觀測(cè)的獨(dú)特解剖學(xué)構(gòu)造成為了研究CSVD的一個(gè)有效切入點(diǎn)。目前多項(xiàng)臨床研究也證實(shí)視網(wǎng) 膜 血 管 改 變 可 以 為 研 究 CSVD 提 供 證 據(jù)［2］，但CSVD 患者具有何種特異性視網(wǎng)膜血管改變尚未有明確定論。 隨著近年來(lái)人工智能（artificial intelligence，AI）的發(fā)展，憑借 AI 在圖像識(shí)別上的優(yōu)勢(shì)［3］，CSVD 視網(wǎng)膜血管改變相關(guān)研究取得了更進(jìn)一步的突破［4-7］。目前尚無(wú) AI 輔助下 CSVD 視網(wǎng)膜血管改變相關(guān)研究的綜述，總結(jié)相關(guān)研究進(jìn)展，突出AI 特點(diǎn)，對(duì)于AI 輔助下CSVD 視網(wǎng)膜血管改變研究十分必要。探討AI 輔助下的CSVD 視網(wǎng)膜血管改變研究的未來(lái)方向，對(duì)今后CSVD 視網(wǎng)膜血管改變研究有重要指導(dǎo)意義。

AI 在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的發(fā)展AI 是指由人類創(chuàng)造的一種用于模擬人類思考過(guò)程、延伸和擴(kuò)展人類思維特征的計(jì)算機(jī)技術(shù)［8］。最早用于醫(yī)療服務(wù)的AI 是一款被稱為專家系統(tǒng)的程序，是一種依靠提前將臨床醫(yī)師各種決策行為編碼整合為一個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)，當(dāng)臨床需要時(shí)再通過(guò)計(jì)算機(jī)算法從數(shù)據(jù)庫(kù)中提取相應(yīng)知識(shí)的系統(tǒng)［9］。但由于臨床問題的復(fù)雜性，難以建立如此龐大的數(shù)據(jù)庫(kù)，專家系統(tǒng)的發(fā)展遇到了瓶頸，于是機(jī)器學(xué)習(xí)（machine learning，ML）這一可以通過(guò)數(shù)據(jù)積累進(jìn)行自動(dòng)學(xué)習(xí)，進(jìn)而完成自動(dòng)識(shí)別的AI 系統(tǒng)應(yīng)運(yùn)而生［10］。此外在 ML 基礎(chǔ)上計(jì)算機(jī)科學(xué)領(lǐng)域?qū)＜医Y(jié)合人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)進(jìn)一步開發(fā)出深度學(xué)習(xí)（deep learning，DL）系統(tǒng)，使DL 系統(tǒng)具備了從大量原始數(shù)據(jù)中直接提取其數(shù)據(jù)特征的能力［11］。正是憑借這高效的辨別、分類能力，AI 在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域得到了廣泛的應(yīng)用，為醫(yī)學(xué)研究提供了巨大的幫助［12］。

CSVD 視網(wǎng)膜血管改變的研究意義CSVD 是老年人中最常見的腦血管疾病，是一種由于各種原因?qū)е履X內(nèi)小血管（小動(dòng)脈、微動(dòng)脈、毛細(xì)血管、微靜脈和小靜脈）發(fā)生改變的臨床綜合征［13］，臨床上以認(rèn)知功能下降、情緒障礙、步態(tài)改變及腦卒中等為主要表現(xiàn)［14-16］。然而大部分CSVD 患者缺乏特異性臨床表現(xiàn)，于是CSVD 的診斷主要依賴于頭顱影像學(xué)的6 種表現(xiàn)：新發(fā)皮質(zhì)下梗死、假定血管源性的腔梗（lacunar infarction，LI）、假定血管源性的白質(zhì)高信號(hào)（white matter hyperintensities，WMH）、血管周圍間隙（perivascular space，PVS）、腦萎縮和腦微出血（cerebral microbleeeds，CMBs）［17］，但是這些影像學(xué)表現(xiàn)只是腦小血管損傷的間接征象。雖然近幾年通過(guò)高場(chǎng)強(qiáng)頭顱MRI 已經(jīng)可以實(shí)現(xiàn)腦小血管的顯影，完成對(duì)腦小血管形態(tài)、數(shù)目改變的觀察，但這種技術(shù)臨床應(yīng)用存在很大限制［1］，而視網(wǎng)膜血管作為活體唯一能直接觀察到的終末微血管并且與腦小血管具有相似的胚胎學(xué)、解剖學(xué)及生理學(xué)特征，為臨床研究CSVD 患者腦小血管改變提供了一個(gè)便攜的可視化“窗口”［18-19］。

視網(wǎng)膜血管改變可以根據(jù)其在眼底圖像中的不同表現(xiàn)分為：典型視網(wǎng)膜病變、視網(wǎng)膜血管直徑和幾何學(xué)改變［20］。典型視網(wǎng)膜病變是視網(wǎng)膜血管因系統(tǒng)性疾病而產(chǎn)生的相關(guān)視網(wǎng)膜血管征象，常見類型為因糖尿病而出現(xiàn)的糖尿病視網(wǎng)膜病變（diabetic retinopathy，DR）如：微動(dòng)脈瘤、出血、棉絮斑、硬性滲出和新生血管［21］和因高血壓而形成的高血壓性視網(wǎng)膜病變（廣泛性小動(dòng)脈狹窄、局灶性小動(dòng)脈狹窄、動(dòng)靜脈交叉、增強(qiáng)的小動(dòng)脈壁光反射、出血、棉絮斑和視乳頭水腫）［20-23］。視網(wǎng)膜血管直徑和幾何學(xué)改變是視網(wǎng)膜動(dòng)/靜脈直徑變化和分型維數(shù)、小動(dòng)/靜脈分支角度、血管彎曲度及血管不對(duì)稱性等幾何學(xué)指標(biāo)發(fā)生改變的總稱，是一種常見的視網(wǎng)膜血管特異性變化［24］。目前已有多項(xiàng)臨床研究證明棉絮斑、硬性滲出、局灶性小動(dòng)脈狹窄等典型視網(wǎng)膜病變，視網(wǎng)膜血管直徑和幾何學(xué)改變的發(fā)生與 CSVD 存在著密切的關(guān)聯(lián)［2］。

視網(wǎng)膜光學(xué)相干斷層掃描血管造影（optical coherence tomography angiography，OCTA）是一種通過(guò)處理光學(xué)相干斷層掃描（optical coherence tomography，OCT）數(shù)據(jù)來(lái)提供微循環(huán)成像的新技術(shù)［25］，可以通過(guò)非侵入的方法獲得高分辨率的三維視網(wǎng)膜血管圖像。OCTA 不但具有比眼底血管造影更安全、快速且無(wú)創(chuàng)的優(yōu)勢(shì)，還比眼底照相更能展現(xiàn)一些視網(wǎng)膜血管病理改變的特征，包括新生血管、缺血和微動(dòng)脈瘤等［26-28］，是近年廣泛用于視網(wǎng)膜血管改變的研究方法之一，也為進(jìn)一步探尋腦小血管病血管變化提供了新的方法。

AI 在CSVD 視網(wǎng)膜血管改變研究中的應(yīng)用

AI 識(shí)別典型視網(wǎng)膜病變 典型視網(wǎng)膜病變是視網(wǎng)膜血管受高血壓、糖尿病等慢性疾病影響后發(fā)生血-視網(wǎng)膜屏障破壞等結(jié)構(gòu)性血管損傷的晚期表現(xiàn)［29-30］，而同樣長(zhǎng)期暴露于高血壓、糖尿病等危險(xiǎn)之下的血-腦屏障可能出現(xiàn)了相似的變化［31］。早在1996 年，Spencer 等［32］就開始嘗試典型視網(wǎng)膜病變的AI 識(shí)別，他們首先將血管從眼底圖像中進(jìn)行分離，再將眼底圖像中剩下的紅色圖像均視為微出血及微動(dòng)脈瘤等“紅色病變”，首次實(shí)現(xiàn)對(duì)典型視網(wǎng)膜病 變 的 自 動(dòng) 識(shí) 別 。 2005 年 ，Niemeijer 團(tuán) 隊(duì)［33］在Spencer 團(tuán)隊(duì)［32］的基礎(chǔ)上，增加了其自動(dòng)識(shí)別系統(tǒng)對(duì)微出血與微動(dòng)脈瘤圖形特征的識(shí)別功能，最終完成的自動(dòng)識(shí)別系統(tǒng)在特異度為87%的情況下，靈敏度可以達(dá)到100%，識(shí)別能力得到了極大的提升。兩年后，Niemeijer 團(tuán)隊(duì)［34］還開發(fā)了一種基于 ML 的自動(dòng)化識(shí)別系統(tǒng)，其對(duì)硬性滲出和棉絮斑等“白色病變”的識(shí)別能力也能達(dá)到眼科專家水平（AUC=0.95）。AI 系統(tǒng)不但可以對(duì)多種典型視網(wǎng)膜病變進(jìn)行識(shí)別，而且具有很高的識(shí)別率。

Liew 等［35］通過(guò)對(duì) 1 211 名急性腦梗死患者頭顱MRI 及視網(wǎng)膜血管圖像的研究，發(fā)現(xiàn)典型視網(wǎng)膜病變的出現(xiàn)與WMH 存在關(guān)聯(lián)。而雷克雅未克研究（Age，Gene/Environment Susceptibility-Reykjavik Study，AGES）的橫斷面數(shù)據(jù)卻告訴我們典型視網(wǎng)膜病變的發(fā)生往往預(yù)示著CMBs 的存在，并在可以依靠典型視網(wǎng)膜病變建立的模型預(yù)測(cè)全腦新發(fā)CMBs 的風(fēng)險(xiǎn)［36-37］。可見，于高血壓、糖尿病中發(fā)現(xiàn)并定義的典型視網(wǎng)膜病變能否同樣有效地應(yīng)用于CSVD 的診斷與評(píng)估仍須進(jìn)一步研究論證，而通過(guò)人工進(jìn)行大量眼底圖像分析帶來(lái)的誤差也同樣影響了典型視網(wǎng)膜病變與CSVD 關(guān)系研究的穩(wěn)定性，將AI 系統(tǒng)用于相關(guān)研究可以一定程度上解決上述問題。AI 系統(tǒng)不但可以提高典型視網(wǎng)膜病變的識(shí)別率，還可以提高醫(yī)療資源的使用效率。Keel 等［38］進(jìn)行了一次AI 系統(tǒng)用于DR 篩查門診的可行性探究，發(fā)現(xiàn)96 名受試者使用AI 系統(tǒng)平均花費(fèi)6.9 分鐘就可以獲得DR 篩查的評(píng)估結(jié)果，而通過(guò)傳統(tǒng)人工評(píng)估則需要2 周后才得到結(jié)果，受試者使用AI 系統(tǒng)進(jìn)行DR 篩查后滿意度高達(dá)96%，并且78%的患者表示更傾向于使用AI 系統(tǒng)。雖然目前AI 結(jié)合眼底圖像的模式應(yīng)用于DR 的診治已日趨成熟［39］，但仍然只有極少用于識(shí)別CSVD 患者典型視網(wǎng)膜病變的AI 系統(tǒng)被開發(fā)出來(lái)。建立一款適用于CSVD 患者典型視網(wǎng)膜病變的AI 系統(tǒng)對(duì)于探尋典型視網(wǎng)膜病變與CSVD 關(guān)系、建立有效的預(yù)測(cè)模型具有重要的臨床應(yīng)用價(jià)值。

AI 識(shí)別視網(wǎng)膜血管直徑和幾何學(xué)改變 視網(wǎng)膜直徑改變與內(nèi)皮功能障礙［40］、高血壓［41］、缺氧［42］等密切相關(guān)，視網(wǎng)膜血管幾何學(xué)改變則是受到了內(nèi)皮功能障礙、組織缺氧和血-視網(wǎng)膜屏障紊亂的影響［43］。這兩種視網(wǎng)膜血管改變都是由潛在的內(nèi)皮功能障礙引起，而內(nèi)皮功能障礙正是CSVD 的理論發(fā)病機(jī)制之一［44］。可見除了典型視網(wǎng)膜病變外，視網(wǎng)膜血管直徑和幾何學(xué)改變對(duì)CSVD 臨床研究也十分重要。實(shí)現(xiàn)血管分割，是AI 識(shí)別視網(wǎng)膜血管直徑和幾何學(xué)改變的關(guān)鍵一步。1995 年，Nekovei等［45］首次使用人工標(biāo)記好的血管造影圖像，用于自動(dòng)程序的訓(xùn)練，雖然最終并沒有完成血管的分割，但通過(guò)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的方法成功實(shí)現(xiàn)了對(duì)血管像素的標(biāo)記。而隨著計(jì)算機(jī)科學(xué)的發(fā)展，Perret 等［46］提出了一種基于分層馬爾可夫分類算法技術(shù)的血管分割方法，使用公共數(shù)據(jù)庫(kù)圖像進(jìn)行檢測(cè)時(shí)AUC最高可達(dá) 0.9514。而 Liskowski 等［47］提出的一種基于卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的血管分割方法，在使用了400 000 個(gè)樣本圖像進(jìn)行訓(xùn)練后，同樣使用公共數(shù)據(jù)庫(kù)圖像進(jìn)行檢測(cè)時(shí)更是取得了AUC>0.99 的優(yōu)秀成績(jī)。依托視網(wǎng)膜血管分割技術(shù)的發(fā)展，AI 識(shí)別視網(wǎng)膜血管直徑和幾何學(xué)改變得以實(shí)現(xiàn)。

姬曉曇等［48］使用基于AI 開發(fā)的全自動(dòng)眼底照相分析軟件，對(duì)視網(wǎng)膜血管直徑改變與CSVD 的關(guān)系進(jìn)行論證，發(fā)現(xiàn)存在視網(wǎng)膜小動(dòng)脈狹窄和視網(wǎng)膜小靜脈增寬的患者發(fā)生中重度深部WMH 的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加（P<0.05）。而在鹿特丹研究中，雖然研究者從隨訪數(shù)據(jù)中得出增寬的視網(wǎng)膜小靜脈寬度與WMH 的進(jìn)展以及LI 的發(fā)生有關(guān)，但是在基線期橫斷面數(shù)據(jù)中并未發(fā)現(xiàn)視網(wǎng)膜血管直徑改變與CSVD之間存在相關(guān)性［49］，這可能是因?yàn)橐暰W(wǎng)膜血管直徑測(cè)量精度不足，最后導(dǎo)致了結(jié)果的差異。使用AI 可以提升視網(wǎng)膜血管直徑測(cè)量精度，幫助研究者獲得更加準(zhǔn)確的數(shù)據(jù)，以明確視網(wǎng)膜血管直徑改變與CSVD 的關(guān)系。

Lau 等［50］使用一種全自動(dòng)眼底圖像分析系統(tǒng)，對(duì)180 名社區(qū)人群視網(wǎng)膜血管圖像進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)視網(wǎng)膜小靜脈不對(duì)稱系數(shù)與視網(wǎng)膜小靜脈分叉角度的增大與WMH 負(fù)荷程度的增加相關(guān)（P<0.05）。依據(jù)全自動(dòng)眼底圖像分析系統(tǒng)結(jié)果建立的模型，預(yù)測(cè)患者WMH 負(fù)荷程度的靈敏度達(dá)0.929（95%CI：0.819~0.977）、特 異 度 達(dá) 0.984（95%CI：0.937~0.997），并可以準(zhǔn)確地對(duì)WMH 的體積進(jìn)行判斷（R=0.897，95%CI：0.864~0.922）。目前 WMH 負(fù)荷增高已明確與卒中、癡呆和抑郁等疾病存在相關(guān)性［51］，依靠 AI 與眼底圖像結(jié)合的方式，不但可以實(shí)現(xiàn)對(duì)社區(qū)人群WMH 負(fù)荷的大規(guī)模篩查，未來(lái)還可以完成對(duì)卒中、癡呆等疾病的早期診治。

AI 對(duì) OCTA 中特征性變化的識(shí)別 Lee 等［52］在一項(xiàng)橫斷面研究中對(duì)29 名淀粉樣蛋白陽(yáng)性的阿爾茨海默病相關(guān)認(rèn)知障礙患者、25 名皮質(zhì)下血管性認(rèn)知障礙患者和15 名健康對(duì)照者的OCTA 圖像進(jìn)行了系統(tǒng)的評(píng)估，不僅發(fā)現(xiàn)皮質(zhì)下血管性認(rèn)知障礙患者組與淀粉樣蛋白陽(yáng)性的阿爾茨海默病相關(guān)認(rèn)知障礙患者組相比，在上象限（P=0.033）以及顳象限（P=0.048）中顯示出較低的血管密度，還發(fā)現(xiàn)在視盤旁血管毛細(xì)血管網(wǎng)絡(luò)中的上象限和顳象限中血管密度與 CSVD 負(fù)擔(dān)呈負(fù)相關(guān)。Wang 等［53］的研究則納入了47 名CSVD 患者和30 名健康對(duì)照者的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)CSVD 患者黃斑區(qū)淺表視網(wǎng)膜毛細(xì)血管叢和視盤旁毛細(xì)血管血管網(wǎng)絡(luò)中的血管密度顯著低于健康對(duì)照組，且黃斑淺表視網(wǎng)膜毛細(xì)血管叢中的血管密度的降低與WMH 嚴(yán)重程度顯著相關(guān)，同時(shí)黃斑淺表視網(wǎng)膜毛細(xì)血管叢較低的血管密度還與較差的認(rèn)知功能相關(guān)。由此可見視網(wǎng)膜毛細(xì)血管密度的減少，可能成為CSVD 視網(wǎng)膜血管改變的另一個(gè)疾病標(biāo)志。

OCTA 提供了極為豐富的三維血管圖像，這意味著需要通過(guò)強(qiáng)大的圖像分析工具快速準(zhǔn)確地量化血管特征和病理改變，才能發(fā)揮其更大的價(jià)值［54］。如今，最強(qiáng)大的圖像分析方法就是AI，尤其是基于DL 技術(shù)的圖像分析可在各種情況下提供快速、準(zhǔn)確的測(cè)量結(jié)果。雖然目前仍未有AI 用于識(shí)別CSVD 在OCTA 中的特征性變化，但基于目前AI在OCTA 中已經(jīng)取得的成就（基于DL 的年齡相關(guān)性黃斑變性新生血管自動(dòng)分類［55］，和基于ML 同時(shí)完成血管口徑、迂曲度和血管密度等指標(biāo)的自動(dòng)測(cè)量等［56］），通過(guò) AI 可以識(shí)別出更多 CSVD 在 OCTA中的特征性變化也將成為現(xiàn)實(shí)。

AI 輔助下CSVD 視網(wǎng)膜血管改變研究的未來(lái)方向Zee 等［57］使用全自動(dòng)眼底圖像識(shí)別系統(tǒng)所得數(shù)據(jù)建立的腦梗死識(shí)別模型準(zhǔn)確率高達(dá)80.4%，而對(duì)于同一批圖像采用半自動(dòng)圖像識(shí)別系統(tǒng)所得數(shù)據(jù)建立的腦梗死識(shí)別模型準(zhǔn)確率僅為72.2%。在2020 年國(guó)際卒中大會(huì)（International Stroke Conference，ISC）上，F(xiàn)adi 等［58］公開表示全自動(dòng)眼底圖像分析技術(shù)將來(lái)可以應(yīng)用于急診環(huán)境下短暫性腦缺血發(fā)作與輕型卒中的鑒別。由此可見，使用AI技術(shù)進(jìn)行眼底圖像分析，在腦血管疾病的臨床研究中有極大潛力。目前AI 結(jié)合視網(wǎng)膜血管圖像用于CSVD 臨床研究處于起步階段，以下可能是AI 結(jié)合眼底圖像用于CSVD 臨床研究的未來(lái)方向。首先，從已有的研究來(lái)看，同一CSVD 影像學(xué)改變與多種視網(wǎng)膜血管改變存在相關(guān)性，即尚無(wú)明確的CSVD相對(duì)應(yīng)特征性視網(wǎng)膜血管改變，AI 系統(tǒng)可以同時(shí)完成多種視網(wǎng)膜血管改變特征的識(shí)別和測(cè)量，通過(guò)AI結(jié)合眼底圖像的方法有助于明確CSVD 視網(wǎng)膜血管改變特征，加強(qiáng)對(duì)CSVD 異質(zhì)性的了解。其次，由于目前CSVD 的治療方法十分有限，并沒有特異性的治療措施［1］，所以早期篩查顯得十分重要。AI結(jié)合眼底圖像技術(shù)具有便利、無(wú)創(chuàng)、高效的優(yōu)點(diǎn)，可以有效彌補(bǔ)目前因頭顱CT/MRI 檢查不便、昂貴等原因而無(wú)法進(jìn)行CSVD 篩查的不足，幫助CSVD 患者得到更加及時(shí)的診治。

結(jié)語(yǔ)雖然目前AI 對(duì)眼底圖像的識(shí)別已經(jīng)具備一定水平，但運(yùn)用于CSVD 臨床研究仍處于起步階段，面臨著識(shí)別CSVD 視網(wǎng)膜血管改變的AI 系統(tǒng)較少、相關(guān)臨床研究缺乏等問題。但是隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展、臨床數(shù)據(jù)的進(jìn)一步積累，AI 輔助下CSVD 視網(wǎng)膜血管改變研究必然會(huì)取得更多突破。

作者貢獻(xiàn)聲明羅煜凡 論文構(gòu)思、撰寫和修改，文獻(xiàn)整理。楊曉麗，孫文博 文獻(xiàn)整理和論文修改。鐘萍，韓翔 論文指導(dǎo)。吳丹紅 論文構(gòu)思、指導(dǎo)和審定。

利益沖突聲明所有作者均聲明不存在利益沖突。